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Fenfluramina / fentermina
Fenfluramina y fentermina.svg
Fenphen3D.png
Combinación de
FenfluraminaSerotoninérgico
FenterminaAdrenérgico , dopaminérgico , serotoninérgico
Datos clinicos
Vías de administraciónOral
Código ATC
  • ninguno
Estatus legal
Estatus legal
  • Retirado
Identificadores
Número CAS
  • 159089-37-9
  (verificar)

La combinación de medicamentos fenfluramina / fentermina , generalmente llamada fen-fen , era un tratamiento contra la obesidad que utilizaba dos anoréxicos . La fenfluramina fue comercializada por American Home Products (más tarde conocida como Wyeth ) como Pondimin , pero se demostró que causa hipertensión pulmonar potencialmente fatal y problemas en las válvulas cardíacas , lo que eventualmente llevó a su retiro y daños legales por más de $ 13 mil millones. [1] No se demostró que la fentermina tenga efectos dañinos. [1]

La fenfluramina actúa como un agente liberador de serotonina , [2] la fentermina principalmente como un agente liberador de noradrenalina . La fentermina también induce la liberación de serotonina y dopamina, aunque en un grado mucho menor de lo que induce la liberación de norepinefrina. [3]

Historia

La fenfluramina como fármaco único se introdujo por primera vez en la década de 1970, pero no fue popular porque solo redujo el peso temporalmente. [1] Un estudio de 1984 encontró una pérdida de peso de 7,5 kg en promedio en 24 semanas, en comparación con 4,4 kg con placebo. [4] Se vendió modestamente hasta la década de 1990, cuando se combinó con fentermina y se comercializó mucho. [1] Un medicamento similar, el aminorex , había causado daño pulmonar severo y "proporcionó motivos para preocuparse de que medicamentos similares ... pudieran aumentar el riesgo de una enfermedad pulmonar rara pero a menudo fatal, la hipertensión pulmonar". [1]En 1994, el funcionario de Wyeth Fred Wilson expresó su preocupación por el etiquetado de fenfluramina que contenía solo cuatro casos de hipertensión pulmonar cuando se habían observado un total de 41, pero no se tomó ninguna medida hasta 1996. [1] En 1995, Wyeth introdujo la dexfenfluramina (el isómero dextro , comercializado como Redux ), que esperaba causaría menos efectos adversos. Sin embargo, el oficial médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Leo Lutwak , insistió en una advertencia de recuadro negrode los riesgos de hipertensión pulmonar. Después de que Lutwak se negó a aprobar el medicamento, la administración de la FDA hizo que James Milton Bilstad, evaluador senior de medicamentos de la FDA, lo firmara y lo aprobara sin una advertencia de recuadro negro para su comercialización en 1996. [1] Los reguladores europeos requerían una advertencia importante sobre los riesgos de hipertensión pulmonar. . [1]

En 1996, una mujer de 30 años desarrolló problemas cardíacos después de un mes de usar fenfluramina / fentermina; cuando murió en febrero de 1997, el Boston Herald le dedicó un artículo de primera plana. [5] Más tarde ese año, en agosto de 1997, un artículo en el New England Journal of Medicine (NEJM) de la Clínica Mayo discutió los hallazgos clínicos en 24 personas que habían tomado fen-phen. Los autores señalaron que sus hallazgos sugerían una posible correlación entre la disfunción de la válvula mitral y el uso de estos agentes anoréxicos. [6]La FDA alertó a los médicos de que había recibido nueve informes adicionales del mismo tipo y solicitó a todos los profesionales de la salud que informaran sobre tales casos al programa MedWatch de la agencia oa sus respectivos fabricantes farmacéuticos. Posteriormente, la FDA recibió más de cien informes adicionales de enfermedad cardíaca valvular en personas que tomaban fen-fen, fenfluramina sola o dexfenfluramina sola. [7] La FDA solicitó a los fabricantes de fenfluramina y dexfenfluramina enfatizar el riesgo potencial para el corazón en el etiquetado de los medicamentos y en los prospectos. [8] En 1997, la FDA continuaba recibiendo informes de valvulopatías cardíacas en personas que habían tomado estos medicamentos. Esta enfermedad generalmente involucra alválvulas aórtica y mitral.

Después de informes de valvulopatía e hipertensión pulmonar, principalmente en mujeres que habían estado en tratamiento con fen-phen o (dex) fenfluramine, la FDA solicitó su retiro del mercado en septiembre de 1997. [7] [9]

La acción se basó en los hallazgos de los médicos que habían evaluado a las personas que tomaban estos dos medicamentos con ecocardiogramas , un procedimiento que puede evaluar el funcionamiento de las válvulas cardíacas. Los hallazgos indicaron que aproximadamente el 30 por ciento de las personas que habían tomado la combinación hasta 24 meses tenían ecocardiogramas anormales, aunque no presentaban síntomas. Este porcentaje de resultados anormales de las pruebas fue mucho más alto de lo que se esperaría de una muestra de población de tamaño comparativo que no había estado expuesta ni a la fenfluramina ni a la dexfenfluramina. [6] [10] Los estudios de seguimiento mostraron que para las personas que tomaron la combinación durante 3 meses o menos, la tasa de complicaciones de las válvulas cardíacas fue inferior al 3%. [10]

Consecuencias

Tras la divulgación de la información sobre los riesgos cardíacos de fen-phen, la Asociación de Abogados Litigantes de América formó un gran grupo de abogados litigantes para reclamar daños y perjuicios a American Home Products, el distribuidor de fenfluramina y dexfenfluramina. [11]

Fen-phen ya no está ampliamente disponible. En abril de 2005, la revista American Lawyer publicó un artículo de portada sobre la ola de litigios fen-phen, informando que más de 50.000 demandas por responsabilidad del producto habían sido presentadas por presuntas víctimas de fen-phen. Las estimaciones de la responsabilidad total ascendieron a 14.000 millones de dólares. En febrero de 2005, Wyeth todavía estaba en negociaciones con las partes lesionadas, ofreciendo acuerdos de $ 5,000 a $ 200,000 a algunos de los que habían demandado, y afirmando que podrían ofrecer más a los que resultaron más gravemente heridos. [12] El abogado de un demandante afirmó que "los pagos [iban a] no ser lo suficientemente grandes para cubrir los gastos médicos". [13] Miles de heridos rechazaron estas ofertas. [12]En ese momento, Wyeth anunció que había reservado 21.100 millones de dólares (EE.UU.) para cubrir el costo de las demandas. [12]

Posibles usos

Obesidad

En 1984, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester informaron que habían realizado un ensayo clínico controlado, doble ciego, comparando fentermina sola, fenfluramina sola, una combinación de fentermina y fenfluramina, y placebo, para la pérdida de peso en humanos. La pérdida de peso en los que recibieron la combinación fen-phen fue significativamente mayor (8,4 ± 1,1 kg) que en los que recibieron placebo (4,4 ± 0,9 kg) y equivalente a la de los que recibieron fenfluramina (7,5 ± 1,2 kg) o fentermina sola (10,0 ± 0,9 kg). 1,2 kg). Esto equivale a una pérdida de peso adicional de 4 ± 2 kg en el transcurso de 24 semanas. Los efectos adversos fueron menos frecuentes con el régimen de combinación que con los otros tratamientos activos (no placebo). Los autores sintieron que la combinación de fenfluramina y fentermina capitalizaba sudiferencias farmacodinámicas , lo que resulta en una pérdida de peso equivalente, menos efectos adversos y un mejor control del apetito. [4]

Adicción

El término fen-phen fue acuñado en 1994 cuando Pietr Hitzig y Richard B. Rothman informaron que esta combinación podría presuntamente remitir el deseo de consumir alcohol y cocaína. Los autores sugirieron que otros agonistas o precursores combinados de dopamina y serotonina podrían compartir este potencial terapéutico. [14] [15] Experimentos posteriores en ratas respaldaron estos informes preliminares. [16] [17] En 2006 se confirmó que la combinación de fentermina y el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP), en lugar de fenfluramina, redujo significativamente las convulsiones por abstinencia de alcohol en ratas. [18]

Se diseñaron protocolos intramurales de doble ciego de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para demostrar la eficacia del fen-fen en la adicción al alcohol y la cocaína, [19] pero nunca se realizaron.

Efectos adversos

Los hallazgos sobre fen-phen, específicamente fenfluramina, que causa valvulopatía cardíaca e hipertensión pulmonar, provocaron un renovado interés en los efectos deletéreos de la serotonina sistémica. Ya se sabía desde hace décadas que dos de los principales efectos secundarios del síndrome carcinoide , en el que se produce un exceso de serotonina de forma endógena, son las valvulopatías y la hipertensión pulmonar. Varios centros pudieron observar una relación con una activación excesiva del subtipo de receptor de serotonina 5-HT 2B . [20] [21]

Referencias

  1. ↑ a b c d e f g h Avorn J. (2004). Powerful Medicines , págs. 71-84. Alfred A. Knopf.
  2. ^ Nestler, Eric J. "Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica" McGraw-Hill, 2001.
  3. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (enero de 2001). "Los estimulantes del sistema nervioso central de tipo anfetamínico liberan norepinefrina más potente de lo que liberan dopamina y serotonina". Synapse . 39 (1): 32–41. doi : 10.1002 / 1098-2396 (20010101) 39: 1 <32 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-3 . PMID  11071707 .
  4. ↑ a b Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH (junio de 1984). "Un ensayo clínico doble ciego en control de peso. Uso de fenfluramina y fentermina solos y en combinación". Archivos de Medicina Interna . 144 (6): 1143–8. doi : 10.1001 / archinte.144.6.1143 . PMID 6375610 . 
  5. ^ Hayward E (6 de mayo de 1997). "Dieta hasta la muerte" . Boston Herald . pag. 1 . Consultado el 3 de septiembre de 2009 .
  6. ^ a b Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV (agosto de 1997). "Enfermedad cardíaca valvular asociada con fenfluramina-fentermina". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 337 (9): 581–8. doi : 10.1056 / NEJM199708283370901 . PMID 9271479 . 
  7. ^ a b Centros para la prevención del control de enfermedades (CDC) (noviembre de 1997). "Valvulopatía cardíaca asociada con la exposición a fenfluramina o dexfenfluramina: recomendaciones provisionales de salud pública del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, noviembre de 1997" . MMWR. Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad . 46 (45): 1061–6. PMID 9385873 . 
  8. ^ " Actualización de " Fen-Phen "(fenfluramina, fentermina, dexfenfluramina)" . 2009-11-04. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2009 . Consultado el 19 de abril de 2019 .
  9. ^ "Comunicado de prensa: la FDA anuncia la abstinencia de fenfluramina y dexfenfluramina (Fen-Phen)" . FDA . 15 de septiembre de 1997. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2009.
  10. ↑ a b Weigle DS (junio de 2003). "Terapia farmacológica de la obesidad: pasado, presente y futuro" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 88 (6): 2462–9. doi : 10.1210 / jc.2003-030151 . PMID 12788841 . 
  11. ^ "Después de Fen-Phen" , Karen Springen y Geoffrey Cowley, Newsweek , 29 de septiembre de 1997
  12. ^ a b c New York Times: Los abogados de casos de Fen-Phen dicen que rechazarán la oferta de Wyeth , 17 de febrero de 2005.
  13. ^ Morrow DJ (8 de octubre de 1999). "Fen-Phen Maker para pagar miles de millones en la resolución de casos de lesiones por dieta" . The New York Times .
  14. ^ Hitzig P (1994). "Los agonistas indirectos combinados de serotonina y dopamina corrigen el ansia por el alcohol y las neurosis asociadas al alcohol" (PDF) . Revista de tratamiento por abuso de sustancias . 11 (5): 489–90. doi : 10.1016 / 0740-5472 (94) 90103-1 . PMID 7869471 .  
  15. ^ Rothman RB, Gendron T, Hitzig P (1994). "Hipótesis de que la dopamina mesolímbica (DA) juega un papel clave en la mediación de los efectos reforzantes de las drogas de abuso, así como los efectos gratificantes de las conductas ingestivas". Revista de tratamiento por abuso de sustancias . 11 (3): 273–5. doi : 10.1016 / 0740-5472 (94) 90086-8 . PMID 8072057 . 
  16. ^ Yu YL, Fisher H, Sekowski A, Wagner GC (1997). "Anfetamina y fenfluramina suprimen la ingesta de etanol en ratas dependientes de etanol". Alcohol . 14 (1): 45–8. doi : 10.1016 / s0741-8329 (96) 00110-3 . PMID 9014023 . 
  17. ^ Glatz AC, Ehrlich M, Bae RS, Clarke MJ, Quinlan PA, Brown EC, et al. (2002). "Inhibición de la autoadministración de cocaína por fluoxetina o D-fenfluramina combinada con fentermina". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 71 (1–2): 197–204. doi : 10.1016 / S0091-3057 (01) 00657-8 . PMID 11812523 . S2CID 188983 .  
  18. ^ Halladay AK, Wagner GC, Sekowski A, Rothman RB, Baumann MH, Fisher H (abril de 2006). "Alteraciones en el consumo de alcohol, convulsiones por abstinencia y transmisión de monoaminas en ratas tratadas con fentermina y 5-hidroxi-L-triptófano". Synapse . 59 (5): 277–89. doi : 10.1002 / syn.20239 . PMID 16416445 . S2CID 30453212 .  
  19. ^ https://sites.google.com/site/pietrhitzig/Home/reference-manager/reference-manager/NIDA_DIR_266.pdf?attredirects=0
  20. ^ Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL (diciembre de 2000). "Evidencia de la posible participación de los receptores 5-HT (2B) en la valvulopatía cardíaca asociada con fenfluramina y otros medicamentos serotoninérgicos" . Circulación . 102 (23): 2836–41. doi : 10.1161 / 01.CIR.102.23.2836 . PMID 11104741 . 
  21. ^ Hutcheson JD, Setola V, Roth BL, Merryman WD (noviembre de 2011). "Receptores de serotonina y enfermedad de las válvulas cardíacas: se refería a 2B" . Farmacología y terapéutica . 132 (2): 146–57. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2011.03.008 . PMC 3179857 . PMID 21440001 .  

Enlaces externos

  • Frontline :Prescripciones peligrosas - Entrevista con Leo Lutwak, en la que analiza los efectos secundarios de la fenfluramina (Pondimin), su sucesora dexfenfluramina (Redux) y la combinación fen-phen.
  • Información sobre fen-phen de la FDA de EE. UU.
  • Tellier P (noviembre de 2001). "Fenfluraminas, hipertensión pulmonar primaria idiopática y trastornos de la válvula cardíaca: hechos y artefactos". Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429–36. PMID  11965083 .