La fibrodisplasia osificante progresiva ( FOP ), también conocida como enfermedad de Münchmeyer , es una enfermedad del tejido conectivo extremadamente rara . Es un trastorno grave e incapacitante que actualmente no tiene cura ni tratamiento. Es la única condición médica conocida en la que un sistema de órganos cambia a otro. [2]
Fibrodisplasia osificante progresiva | |
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Otros nombres | FOP, enfermedad de Stoneman, enfermedad de Münchmeyer |
Los efectos de la fibrodisplasia osificante progresiva, una enfermedad que hace que el tejido blando dañado vuelva a crecer como hueso. | |
Pronunciación |
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Especialidad | Genética médica , reumatología |
Síntomas | Crecimiento continuo de hueso |
Inicio habitual | Antes de los 10 años |
Diagnóstico diferencial | Displasia fibrosa |
Tratamiento | Ninguno |
Pronóstico | Esperanza de vida media ≈ 40 años (si se gestiona adecuadamente) |
Frecuencia | 801 casos confirmados en todo el mundo (2017); tasa de incidencia estimada en 0,5 casos por millón de personas (1 en 2 millones) |
La fibrodisplasia osificante progresiva es causada por una mutación del gen ACVR1 . La mutación afecta el mecanismo de reparación del cuerpo, lo que hace que el tejido fibroso, incluidos los músculos , los tendones y los ligamentos, se osifique , ya sea de forma espontánea o cuando se dañe como resultado de un trauma. En muchos casos, las lesiones menores pueden causar que las articulaciones se fusionen permanentemente a medida que se forma hueso nuevo y reemplaza el tejido muscular dañado. Esta nueva formación de hueso (conocida como "osificación heterotópica") eventualmente forma un esqueleto secundario y restringe progresivamente la capacidad de movimiento del paciente. El hueso formado como resultado de este proceso es idéntico al hueso "normal", simplemente en ubicaciones inadecuadas. La evidencia circunstancial sugiere que la enfermedad puede causar degradación articular separada de su característico crecimiento óseo. [3]
Se ha demostrado que la extirpación quirúrgica del crecimiento óseo adicional hace que el cuerpo "repare" el área afectada con hueso adicional. Aunque la tasa de crecimiento óseo puede diferir según el paciente, la afección finalmente deja a los afectados inmovilizados ya que el hueso nuevo reemplaza la musculatura y se fusiona con el esqueleto.
Algunos pacientes han intentado colocar sus cuerpos en una posición en la que preferirían estar durante un brote para mejorar su calidad de vida.
Signos y síntomas
Por razones desconocidas, los niños que nacen con FOP a menudo tienen malformaciones en los dedos gordos del pie , a veces les falta una articulación o, en otros casos, simplemente se presentan con un bulto notable en la articulación menor. El primer "brote" que conduce a la formación de hueso FOP generalmente ocurre antes de los 10 años de edad. El crecimiento óseo generalmente progresa desde la parte superior del cuerpo hacia abajo, al igual que los huesos crecen en los fetos. Un niño con FOP generalmente desarrollará huesos adicionales comenzando en el cuello, luego en los hombros, brazos, área del pecho y finalmente en los pies. [ cita requerida ]
Específicamente, la osificación generalmente se ve primero en las regiones dorsal, axial, craneal y proximal del cuerpo. Posteriormente la enfermedad progresa en las regiones ventral, apendicular, caudal y distal. [4] Sin embargo, no ocurre necesariamente en este orden debido a brotes causados por lesiones. A menudo, los bultos parecidos a un tumor que caracterizan un brote de la enfermedad aparecen repentinamente.
El crecimiento óseo que ocurre durante los brotes puede resultar en la pérdida de movilidad de las articulaciones afectadas, incluida, si la mandíbula está involucrada, la incapacidad de abrir completamente la boca, lo que limita el habla y la alimentación. Una aparición específica de un brote de esta afección en las articulaciones del pie / tobillo puede resultar en la capacidad limitada para poner un pie plano en el suelo. El crecimiento óseo también puede resultar en la inmovilización de la cadera o la rodilla, lo que afecta la capacidad del individuo para caminar. La formación de hueso adicional alrededor de la caja torácica restringe la expansión de los pulmones y el diafragma y causa complicaciones respiratorias. [ cita requerida ]
Dado que el trastorno es tan poco común, la afección puede diagnosticarse erróneamente como cáncer o fibrosis . Esto lleva a los médicos a solicitar biopsias que pueden exacerbar el crecimiento del hueso FOP. [5] La presencia de dedos de los pies o pulgares con malformaciones en los nacidos con FOP ayuda a distinguir este trastorno de otros problemas esqueléticos. [6]
Con un tratamiento médico adecuado, la edad media de supervivencia es de 40 años. Sin embargo, el retraso en el diagnóstico, los traumatismos y las infecciones pueden reducir la esperanza de vida. [7]
Causas
La FOP es causada por un alelo autosómico dominante en el cromosoma 2q23-24. [8] El alelo tiene expresividad variable , pero penetrancia completa . La mayoría de los casos se deben a una mutación espontánea de los gametos ; la mayoría de las personas con FOP no pueden o deciden no tener hijos. Una enfermedad similar pero menos catastrófica es la displasia fibrosa , que es causada por una mutación post-cigótica .
Una mutación en el gen ACVR1 (también conocido como quinasa similar a activina 2 (ALK2)) es responsable de la enfermedad. [8] ACVR1 codifica el receptor de activina de tipo 1, un receptor de BMP de tipo 1. La mutación provoca la sustitución del codón 206 de arginina a histidina en la proteína ACVR1. [9] [10] Esta sustitución causa una activación anormal de ACVR1, lo que lleva a la transformación del tejido conjuntivo y del tejido muscular en un esqueleto secundario. Esto hace que las células endoteliales se transformen en células madre mesenquimales y luego en hueso. [11]
Genética
La FOP es un trastorno autosómico dominante . Por lo tanto, un hijo de un padre heterocigoto afectado y un padre no afectado tiene un 50% de probabilidad de verse afectado. Dos individuos afectados pueden tener hijos no afectados. Dos individuos no afectados pueden producir una descendencia afectada como resultado de la mutación del gen. La forma dominante homocigótica es más grave que la forma heterocigótica. [12]
La proteína que causa la osificación normalmente es desactivada por una proteína inhibidora después de que se forman los huesos del feto en el útero, pero en pacientes con FOP, la proteína sigue funcionando. La formación de hueso aberrante en pacientes con FOP ocurre cuando el tejido conectivo lesionado o las células musculares en los sitios de la lesión o el crecimiento expresan incorrectamente una enzima para la reparación ósea durante la apoptosis (muerte celular autorregulada), lo que resulta en linfocitos que contienen un exceso de proteína morfogenética ósea 4 (BMP4). ) proporcionado durante la respuesta del sistema inmunológico. El hueso resultante se produce independientemente del esqueleto normal, formando sus propios elementos esqueléticos discretos. Sin embargo, estos elementos pueden fusionarse con el hueso esquelético normal. [13] El diafragma, la lengua y los músculos extraoculares se conservan en este proceso, así como el músculo cardíaco y liso . [4] Dado que la enzima incorrecta permanece sin resolver dentro de la respuesta inmune, el cuerpo continúa proporcionando los linfocitos incorrectos que contienen BMP4. BMP4 es un producto que contribuye al desarrollo del esqueleto en el embrión normal. [14]
El gen ACVR1 codifica un receptor de proteína morfogénica ósea (BMP); este gen está mutado en FOP. Es responsable del crecimiento y desarrollo de huesos y músculos. La mutación típica, R202H, hace que el inhibidor FKBP1A se una con menos fuerza al bucle GS de activación. [15] El resultado final es que el ACVR1 no se apaga eficazmente y se produce un crecimiento excesivo de hueso y cartílago y la fusión de las articulaciones. [16] Las mutaciones atípicas que involucran a otros residuos funcionan de manera similar. En algunos casos, el receptor puede terminar señalando que está activo sin estar unido a su ligando activador. [17]
La mayoría de los casos de FOP fueron el resultado de una nueva mutación genética: estas personas no tenían antecedentes de este trastorno en particular en su familia. Hay algunos casos en los que el individuo ha heredado la mutación de uno de los padres afectados. [dieciséis]
Diagnóstico
Los brotes pueden medirse clínicamente por niveles elevados de fosfatasa alcalina y fosfatasa alcalina específica de los huesos . [18] Además de la extracción de todo el tejido óseo. Otro signo revelador de FOP es un dedo gordo del pie acortado con un primer metatarsiano distal malformado y una primera falange y / o articulación interfalángica anómala o ausente. [19]
Tratamiento
No existe cura ni tratamiento aprobado para la FOP. [20] Los intentos de extirpar quirúrgicamente el hueso en un paciente con FOP pueden resultar en un crecimiento explosivo de hueso nuevo. [21] Mientras se someten a anestesia , las personas con FOP pueden encontrar dificultades con la intubación , enfermedad pulmonar restrictiva y cambios en el sistema de conducción eléctrica del corazón . [22] Deben evitarse las actividades que aumentan el riesgo de caídas o lesiones en los tejidos blandos, ya que incluso un traumatismo menor puede provocar la formación de hueso heterotópico. [23]
Epidemiología
A partir de 2017[actualizar], se han confirmado aproximadamente 800 casos de FOP en todo el mundo, lo que convierte a la FOP en una de las enfermedades más raras que se conocen. [20] La incidencia estimada de FOP es de 0,5 casos por millón de personas y afecta a todas las etnias. [20]
Historia
Los informes médicos que describen a las personas afectadas por FOP se remontan al siglo XVII. [20] La FOP se llamaba originalmente miositis osificante progresiva y se pensaba que era causada por una inflamación muscular ( miositis ) que causaba la formación de hueso. [20] La enfermedad fue rebautizada por Victor A. McKusick en 1970 tras el descubrimiento de que los tejidos blandos distintos de los músculos (por ejemplo, ligamentos ) también se vieron afectados por el proceso de la enfermedad. [20]
El caso de FOP más conocido es el de Harry Eastlack (1933-1973). Su condición comenzó a desarrollarse a la edad de diez años, y en el momento de su muerte por neumonía en noviembre de 1973, seis días antes de cumplir 40 años, su cuerpo se había osificado por completo, dejándolo capaz de mover solo sus labios. Eastlack nunca conoció a otra persona con FOP durante su vida. [24]
Eastlack donó su cuerpo a la ciencia y su esqueleto se encuentra ahora en el Museo Mütter de Filadelfia y ha demostrado ser una fuente de información invaluable en el estudio de la FOP. Otra víctima de FOP, Carol Orzel (20 de abril de 1959 - febrero de 2018), también donó su cuerpo al museo y su esqueleto se exhibió allí, junto al de Eastlack, en febrero de 2019. [25] [26]
Investigar
Los ensayos clínicos de isotretinoína , etidronato con corticosteroides orales y maleato de perhexilina no han demostrado su eficacia, aunque el curso variable de la enfermedad y la pequeña prevalencia inducen a la incertidumbre. [18]
Un puñado de empresas farmacéuticas centradas en enfermedades raras se encuentran actualmente en distintas etapas de investigación sobre diferentes enfoques terapéuticos para la FOP.
En agosto de 2015, la Oficina de Desarrollo de Productos Huérfanos de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) otorgó a La Jolla Pharmaceuticals la designación de medicamento huérfano para dos compuestos novedosos para FOP. Los compuestos son inhibidores de proteína quinasa de molécula pequeña diseñados para bloquear selectivamente ACVR1 (ALK2). [27]
En agosto de 2015, Clementia Pharmaceuticals también comenzó la inscripción de niños (de 6 años en adelante ) en su ensayo clínico de fase II que investiga el palovaroteno para el tratamiento de la FOP. [28] Los estudios preclínicos demostraron que el palovaroteno, un agonista del receptor gamma del ácido retinoico, bloqueaba la formación anormal de hueso en modelos animales mediante la inhibición de los sistemas de mensajeros secundarios en la vía de las BMP. [29] Clementia autorizó el palovaroteno de Roche Pharmaceuticals, que evaluó previamente el compuesto en más de 800 personas, incluidos voluntarios sanos y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El palovaroteno recibió la designación Fast Track de la FDA y las designaciones de huérfano para el tratamiento de FOP tanto de la FDA como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [28]
En septiembre de 2015, Regeneron anunció nuevos conocimientos sobre el mecanismo de la enfermedad que implica la activación del receptor ACVR1 por la activina A. En 2016, la empresa inició un estudio de fase 1 de su anticuerpo de activina, REGN 2477, en voluntarios sanos; en 2017 se realizó un ensayo de fase 2 en pacientes con FOP [30].
Otro enfoque terapéutico potencial implica la interferencia de ARN específico de alelo que se dirige al ARNm mutado para su degradación mientras se conserva la expresión del gen ACVR1 normal. [31]
Una mayor investigación de los mecanismos de formación de hueso heterotópico en FOP podría ayudar en el desarrollo de tratamientos para otros trastornos que involucran la formación de hueso extraesquelético.
Los progenitores fibro / adipogénicos (FAP) pueden ser el tipo de célula causante de la enfermedad responsable de la formación de hueso ectópico dependiente de la activina A tanto en los músculos como en los tendones de los ratones que portan la FOP que causa la mutación ACVR1 (R206H). [32]
Los ensayos clínicos de varios tratamientos potenciales están en progreso a partir de 2019. [33]
Ver también
- Asociación Internacional de FOP
- Osteogénesis imperfecta , una condición caracterizada por huesos que se rompen con una facilidad inusual, causada por mutaciones en genes relacionados con los responsables de FOP
- Amigos de FOP
Referencias
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