Las células T auxiliares foliculares (también conocidas como células T auxiliares B foliculares y abreviadas como T FH ), son células T CD4 + experimentadas con antígenos que se encuentran en la periferia dentro de los folículos de células B de órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos , el bazo y las placas de Peyer . y se identifican por su expresión constitutiva del receptor de localización del folículo de células B CXCR5 . [1] Tras la interacción celular y la señalización cruzada con sus células B foliculares afines (Fo B) , T FHLas células desencadenan la formación y el mantenimiento de centros germinales a través de la expresión del ligando CD40 (CD40L) y la secreción de IL-21 [2] e IL-4 . [3] Las células T FH también migran desde las zonas de células T hacia estos centros germinales sembrados , compuestos predominantemente por células B que se dividen rápidamente y mutan sus genes Ig. Dentro de los centros germinales, las células T FH desempeñan un papel fundamental en la mediación de la selección y supervivencia de las células B que luego se diferencian en células plasmáticas de larga duración capaces de producir anticuerpos de alta afinidad contra antígenos extraños o en células B de memoria dependientes del centro germinal. capaz de reactivación inmune rápida en el futuro si alguna vez se vuelve a encontrar el mismo antígeno. [4] También se cree que las células T FH facilitan la selección negativa de células B mutadas potencialmente autoinmunes en el centro germinal . Sin embargo, los biomecanismos por los que las células T FH median la tolerancia del centro germinal aún no se conocen completamente.
Es posible que las células T FH puedan surgir como ramificaciones en las vías de diferenciación Th1 y Th2, pero su relación precisa de linaje con los otros subconjuntos de células T efectoras CD4 + es aún incierta. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las T FH tienen distintos perfiles de expresión génica, lo que respalda la teoría de que las T FH son un subconjunto de células T CD4 + distintas de Th-1 , Th-2 , Th-17 o Tregs . [5] [6]
Caracterización biomolecular
Se ha demostrado que el coestimulador de células T inducible ( CD278 o ICOS ) proporciona una señal particularmente crítica para las células T FH , ya que los ratones experimentales deficientes en ICOS no pueden desarrollar ninguna T FH . [7] Además, se ha demostrado que ICOS induce la secreción de citocina IL-21 por células T CD4 + activadas y que IL-21 juega un papel crucial en el desarrollo de células T FH y centros germinales . [8] [9] También Bcl-6 es un factor de transcripción identificado en las células T FH , pero puede tener funciones que se extienden más allá de este subconjunto, porque también se ha implicado en el desarrollo de células T CD8 + de memoria . [10]
En los centros germinales, las células T FH experimentadas con antígenos regulan rápidamente al alza la expresión de CD40L, que se une y estimula al receptor CD40 de la superficie de las células B. [11] La activación paracrina dependiente de células T FH de CD40 de células B da como resultado la supervivencia y diferenciación de las células B, incluida la inducción de AID ( desaminasa inducida por activación (citidina) ). [12] La expresión de AID (codificada por el gen AICDA ) hace que los anticuerpos de las células B cambien de clase de IgM / IgD a otros isotipos de anticuerpos e impulsa la hipermutación somática durante la proliferación clonal. Los anticuerpos conmutados adquieren mejores funciones efectoras y el anticuerpo hipermutado muestra una mayor afinidad por el antígeno.
Clases de células T FH
Las células T FH formadas temprano en las etapas iniciales de una reacción del centro germinal se denominan formalmente células pre-T FH . Se encuentran de forma única predominantemente en el borde de la zona de células T que se fusiona con los folículos de células B y los centros germinales. Las células pre-T FH son funcionalmente muy similares a otras células T FH para facilitar las reacciones de las células B del centro germinal; sin embargo, además, también son capaces de impulsar el desarrollo de las células B foliculares adyacentes y fuera de los centros germinales para producir una respuesta rápida pero no Respuestas duraderas de anticuerpos impulsadas por células plasmáticas (conocida como respuesta extrafolicular).
Aquellas células T FH que residen específicamente dentro de un centro germinal maduro a veces se denominan células GC T FH (para las células T FH del centro germinal) para distinguirlas de las células pre-T FH . [13] [14] También hay una subclase menor dentro de esta población de células GC Tfh que expresan el gen Foxp3 , que codifica un factor de transcripción. Esta pequeña subpoblación discreta de células, llamadas células T FR (para células reguladoras foliculares T), es importante para ayudar a controlar y limitar la magnitud de las respuestas normales del centro germinal, de modo que eviten la posibilidad de producir mutaciones anormales o autorreactivas. anticuerpos autoinmunes asociados. [15] Por lo tanto, las células T FR tienen una influencia inhibidora única durante una reacción del centro germinal.
Mientras que las células T FH se encuentran principalmente en los órganos linfoides secundarios, una pequeña proporción circula en la sangre y se denominan células auxiliares foliculares T "periféricas" (pT FH ). Estas células pueden identificarse por su expresión de IL-21 tras la estimulación. [dieciséis]
Relevancia médica
Generando memoria inmunológica duradera
Las células T FH se consideran un subconjunto de células T indispensable en la generación y mantenimiento de las respuestas del centro germinal . Por lo tanto, en ausencia de células T FH , similar a la activación de células B por antígenos independientes de células T, se forma una explosión rápida de producción de células plasmáticas de baja afinidad, pero esto no conduce a la inducción del centro germinal ni permite la maduración de la afinidad del anticuerpo o la diferenciación. de células B de memoria eficaces que son esenciales para fortalecer el cuerpo contra infecciones posteriores. Específicamente, las células B de memoria dependientes del centro germinativo son los impulsores de la producción de anticuerpos de recuerdo durante una respuesta inmune secundaria. Por lo tanto, la activación y el desarrollo adecuados de las células T FH son fundamentales para la eficacia de las inmunizaciones y el diseño de vacunas para la inducción de la inmunidad a largo plazo . En un estudio de población de Bangladesh de pacientes infectados con Vibrio cholera y voluntarios humanos sanos a los que se les administró una vacuna contra el cólera existente, [17] una respuesta de memoria T FH específicamente contra el antígeno del cólera se había correlacionado con una mayor producción de anticuerpos por las células B.
Con el envejecimiento normal viene una disminución gradual del sistema inmunológico del cuerpo. Este fenómeno llamado inmunosenescencia se debe en gran medida a una disminución de la función de las células T, incluida la capacidad de las células T FH para respaldar adecuadamente las respuestas del centro germinal . [18] Esto puede deberse en parte a niveles más bajos de CD40L en la superficie celular de las células T FH en los ancianos. [19]
Evitando la autoinmunidad
Las respuestas inmunitarias de células T FH no controladas o hiperactivas tienen el potencial de montar centros germinales injustificados, compuestos de células B mutadas aberrantemente que pueden impulsar enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos . Pueden detectarse niveles elevados de células similares a T FH en la sangre de un subconjunto de pacientes humanos con lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de Sjögren . [20] Sin embargo, la evidencia científica que sugiere que las células T FH definitivamente pueden causar autoinmunidad en humanos sigue siendo incompleta.
Referencias
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