El elemento desestabilizador del bucle madre del factor G-CSF (SLDE) es un elemento de ARN secretado por fibroblastos y células endoteliales en respuesta a los mediadores inflamatorios interleucina-1 (IL-1) y al factor de necrosis tumoral alfa y por macrófagos activados . La síntesis de G-CSF está regulada tanto transcripcionalmente como mediante el control de la estabilidad del ARNm . En células no estimuladas, el ARNm de G-CSF es inestable pero se estabiliza en respuesta a IL-1 o factor de necrosis tumoral alfa, y también en el caso de monocitos y macrófagos, en respuesta al lipopolisacárido.. Es probable que la presencia de SLDE en el ARNm de G-CSF contribuya a la especificidad de la regulación del ARNm de G-CSF y mejore la tasa de acortamiento de la cola poli (A) . [1]
Los elementos ricos en adenilato uridilato (AURE) están presentes en otros ARNm de citocinas, pero el SLDE es el elemento más importante que estabiliza el ARNm de G-CSF en respuesta a la IL-1 o al factor de necrosis tumoral alfa. [2] Además, hay elementos desestabilizadores similares a SLDE que se encuentran en IL-2 e IL-6 . El 3'-UTR del ARNm de G-CSF contiene un elemento desestabilizador que es insensible al ionóforo de calcio , por lo que SLDE regula el ARNm de G-CSF. Los AUDE no funcionan en 5637 células de carinoma de vejiga, pero el SLDE sí. Los dos elementos desestabilizadores, SLDE y AURE, proporcionan múltiples mecanismos para regular la expresión de citocinas.
Los neutrófilos , son el tipo de granulocitos más abundante y son los encargados de liderar la primera respuesta del sistema inmunológico frente a los invasores. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glicoproteína que estimula la proliferación de células progenitoras de neutrófilos y conduce a la maduración de los neutrófilos. los monocitos y macrófagos son las células que secretan G-CSF, pero se encuentra que las células endoteliales , los fibroblastos y las células del estroma de la médula ósea también secretan la glicoproteína. La expresión de la glicoproteína G-CSF es compleja y tiene regulación tanto de la transcripción como de la postranscripción. Dos tipos específicos deLos elementos reguladores están presentes en la región no traducida 3 ' (3'UTR) del ARNm de G-CSF . Estos elementos se denominan elementos ricos en uridilato de adenilato (AURE) y elemento desestabilizador de tallo-asa (SLDE). Se ha demostrado que son elementos desestabilizadores del ARNm de G-CSF. Por otro lado, la estabilidad del ARNm está regulada por la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) y se ha demostrado que esta enzima fosforilante está ligada a las AURE en la 3'UTR.
SB203580 inhibe específicamente la actividad catalítica de p38 MAPK mediante la unión competitiva al sitio activo donde se supone que se une ATP y se usa para investigar el papel de p38 MAPK en las células. [3] SB203580 amplificó el aumento inducido por lipopolisacáridos en los niveles de ARNm de G-CSF en macrófagos derivados de la médula ósea de ratón y en macrófagos humanos THP-1. Al mostrar que la descomposición del ARNm de G-CSF, en presencia de actinomicina D , fue más lenta en las células tratadas con SB203580. SB203580 aumentó la estabilidad del ARNm de G-CSF. SLDE es esencial para el aumento inducido por SB203580 en la estabilidad del ARNm.