La metilación del ADN es un proceso biológico mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN . La metilación puede cambiar la actividad de un segmento de ADN sin cambiar la secuencia. Cuando se encuentra en un promotor de genes , la metilación del ADN actúa típicamente para reprimir la transcripción de genes . En los mamíferos, la metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y está asociada con una serie de procesos clave que incluyen la impresión genómica , la inactivación del cromosoma X , la represión de elementos transponibles , el envejecimiento y la carcinogénesis .
A partir de 2016, se han encontrado dos nucleobases en las que tiene lugar la metilación enzimática natural del ADN: adenina y citosina . Las bases modificadas son N 6- metiladenina [1] , 5-metilcitosina [2] y N 4 -metilcitosina. [3]
Dos de las cuatro bases del ADN, citosina y adenina , pueden metilarse. La metilación de la citosina está muy extendida tanto en eucariotas como en procariotas , aunque la tasa de metilación del ADN de la citosina puede diferir mucho entre las especies: 14% de las citosinas están metiladas en Arabidopsis thaliana , 4% a 8% en Physarum , [4] 7,6% en Mus musculus , 2,3% en Escherichia coli , 0,03% en Drosophila , 0,006% en Dictyostelium [5] y prácticamente ninguno (0,0002 a 0,0003%) en Caenorhabditis [6] u hongos comoSaccharomyces cerevisiae y S. pombe (pero no N. crassa ). [7] [8] : 3699 Se ha observado metilación de adenina en el ADN de bacterias, plantas y recientemente en mamíferos, [9] [10] pero ha recibido una atención considerablemente menor.
La metilación de la citosina para formar 5-metilcitosina se produce en la misma posición 5 del anillo de pirimidina donde se encuentra el grupo metilo de la timina de la base del ADN ; la misma posición distingue a la timina del uracilo de base de ARN análogo , que no tiene grupo metilo. Desaminación espontánea de 5-metilcitosinalo convierte en timina. Esto da como resultado un desajuste de T: G. Reparar los mecanismos y luego corregirlo de nuevo al par C: G original; alternativamente, pueden sustituir A por G, convirtiendo el par C: G original en un par T: A, cambiando efectivamente una base e introduciendo una mutación. Esta base mal incorporada no se corregirá durante la replicación del ADN ya que la timina es una base del ADN. Si no se repara el desajuste y la célula entra en el ciclo celular, la hebra que lleva la T se complementará con una A en una de las células hijas, de modo que la mutación se vuelva permanente. El uso casi universal de timina exclusivamente en el ADN y uracilo exclusivamente en el ARN puede haber evolucionado como un mecanismo de control de errores para facilitar la eliminación de los uracilos generados por la desaminación espontánea de la citosina.[11] Se ha pensado que la metilación del ADN, así como muchas de sus metiltransferasas de ADN contemporáneas, evolucionaron a partir de la actividad de metilación del ARN primitivo del mundo temprano y están respaldadas por varias líneas de evidencia. [12]
En plantas y otros organismos, la metilación del ADN se encuentra en tres contextos de secuencia diferentes: CG (o CpG ), CHG o CHH (donde H corresponde a A, T o C). En los mamíferos, sin embargo, la metilación del ADN se encuentra casi exclusivamente en los dinucleótidos CpG, estando normalmente metiladas las citosinas en ambas cadenas. Sin embargo, la metilación sin CpG se puede observar en células madre embrionarias , [13] [14] [15] y también se ha indicado en el desarrollo neural . [16] Además, también se ha observado metilación sin CpG en células progenitoras hematopoyéticas , y se produjo principalmente en un contexto de secuencia CpApC. [17]
El panorama de la metilación del ADN de los vertebrados es muy particular en comparación con otros organismos. En los mamíferos, alrededor del 75% de los dinucleótidos CpG están metilados en células somáticas , [18] y la metilación del ADN aparece como un estado predeterminado que debe excluirse específicamente de ubicaciones definidas. [15] [19] Por el contrario, el genoma de la mayoría de las plantas, invertebrados, hongos o protistas muestra patrones de metilación en "mosaico", donde solo se dirigen elementos genómicos específicos, y se caracterizan por la alternancia de dominios metilados y no metilados. [20] [21]