La gliogénesis es la generación de poblaciones de glías no neuronales derivadas de células madre neuronales multipotentes .
Descripción general
La gliogénesis da como resultado la formación de poblaciones de glías no neuronales a partir de células neuronales. En esta capacidad, las células gliales proporcionan múltiples funciones tanto al sistema nervioso central (SNC) como al sistema nervioso periférico (SNP). La posterior diferenciación de las poblaciones de células gliales da como resultado linajes gliales de función especializada. Los astrocitos derivados de células gliales son linajes especializados responsables de modular el entorno químico mediante la alteración de los gradientes de iones y la transducción de neurotransmisores . De manera similar, los oligodendrocitos producen mielina , que aísla los axones para facilitar la transducción de señales eléctricas. Finalmente, las células microgliales se derivan de precursores gliales y llevan a cabo propiedades similares a las de los macrófagos para eliminar los desechos celulares y extraños dentro del sistema nervioso central ref. Baumann y Hauw revisan las funciones de los linajes celulares derivados de la glía. [1] La gliogénesis en sí y la diferenciación de linajes derivados de la glía se activan tras la estimulación de cascadas de señalización específicas. De manera similar, la inhibición de estas vías está controlada por distintas cascadas de señalización que controlan la proliferación y diferenciación. Por tanto, existen elaborados mecanismos intracelulares basados en señales ambientales para regular la formación de estas células. Como la regulación es mucho más conocida en el SNC, aquí nos centraremos en sus mecanismos y componentes. Comprender los mecanismos en los que se regula la gliogénesis proporciona el potencial de aprovechar la capacidad de controlar el destino de las células gliales y, en consecuencia, la capacidad de revertir las enfermedades neurodegenerativas .
Inducción de gliogénesis
Después de la generación de células madre neurales , se presenta una opción para proceder a ingresar a la neurogénesis y formar nuevas neuronas dentro del SNC, cambiar a gliogénesis o permanecer en un estado de células pluripotentes. Los mecanismos que determinan el destino final de las células madre neurales se conservan entre las especies de invertebrados y vertebrados y se determinan a partir de señales extracelulares generadas a partir de células vecinas. [2] La mayoría de los trabajos para derivar tales mecanismos, sin embargo, comenzaron con modelos de invertebrados. Las conclusiones obtenidas de estos estudios han dirigido la atención a moléculas de señalización específicas y vías efectoras que son responsables de mediar los eventos celulares necesarios para mantener o cambiar el destino de las células madre neurales.
Efectores de señalización
Se sabe que la señalización de Notch media en eventos celulares prominentes que dan como resultado la gliogénesis. Las proteínas de la familia Notch son receptores transmembrana que se activan por ligando . En presencia de efectores de ligando, el dominio intracelular del receptor se escinde y secuestra en el núcleo donde actúa para influir en la expresión de los factores de transcripción necesarios para la gliogénesis. Los factores de transcripción sintetizados como resultado de la cascada de señalización de Notch se unen a los promotores de genes responsables de la determinación de la glía. [3] Además, la señalización Notch también actúa para regular a la baja muchos genes responsables del desarrollo neuronal, inhibiendo así la aparición de un fenotipo neuronal . [4] Ambas acciones funcionan colectivamente para promover el destino glial.
En ciertos tejidos del SNC, también se sabe que la señalización JAK / STAT promueve la gliogénesis [5] [6] Se expresan niveles significativos del factor neurotrófico ciliar (CNTF) inmediatamente antes de la gliogénesis en respuesta a señales ambientales que permiten la activación de la señalización JAK-STAT ruta. La actividad quinasa fosforila las proteínas STAT que luego son reclutadas por factores de transcripción. El complejo STAT está dirigido a promotores de genes responsables de la activación de la gliogénesis. Es importante reconocer que cuando se aíslan, las cascadas de señalización mediadas por receptores pueden producir acciones distintas, sin embargo, cuando la coopertividad in vivo a menudo existe entre las vías del receptor y da como resultado acciones celulares mucho más complicadas.
Moléculas de señalización
Las proteínas receptoras responsables de las vías gliogénicas suelen estar activadas por ligandos. Tras la unión de Delta o Jagged , las cascadas de señalización mediadas por notch se activan conduciendo a la producción de factor de transcripción gliogénico como se discutió anteriormente. [7] Como se señaló en el caso de las proteínas receptoras, las interacciones in vivo entre diferentes factores de crecimiento responsables de la gliogénesis y otros destinos celulares producen funciones muy diferentes que cuando se aíslan.
Regulación de la gliogénesis
Para asegurar una diferenciación temporal adecuada, así como las cantidades correctas de formación de células gliales, la gliogénesis está sujeta a estrictos mecanismos reguladores. Los factores proneurales se expresan en altas concentraciones durante los momentos en los que las células gliales no se forman o se necesita el desarrollo neuronal. Estas señales de proteínas funcionan para inhibir muchas de las señales utilizadas durante la inducción de la gliogénesis. Además, las propiedades y la abundancia de moléculas receptoras que median la gliogénesis se alteran, lo que interrumpe la propagación de las señales de inducción.
Inhibición de señalización
Durante los períodos en los que se desaconseja la formación de células gliales, las células madre neurales tienen la opción de permanecer pluripotentes o cambiar de linaje y comenzar a formar neuronas durante la neurogénesis. Si se instruye el desarrollo neuronal, los factores neurogénicos, es decir, las BMP , [8] están presentes para inducir la expresión de factores de transcripción proneurales como Neurogenin y ASCL1 . Estos factores de transcripción funcionan para interactuar con los factores de transcripción generados a partir de la señalización de Notch. En consecuencia, este complejo se secuestra de los promotores que activan la gliogénesis y ahora se dirige a los promotores que influyen en la actividad dirigida al desarrollo neuronal. [9] Las proteínas de neurogenina regulan la señalización de JAK / STAT mediante mecanismos similares. [10]
Insensibilidad del receptor
Recientemente, se ha propuesto un mecanismo alternativo para regular la diferenciación además de la inhibición a través de factores de crecimiento . Se ha demostrado que los cambios en la sensibilidad local de las células madre neurales modulan la capacidad de diferenciación de los factores de crecimiento. A lo largo del tiempo de desarrollo, las células madre neurales pierden la capacidad de responder a los factores de crecimiento que influyen en la diferenciación a medida que se producen cambios intrínsecos en la estructura y función del receptor de estas células. [11] Se ha demostrado que los receptores Notch requieren concentraciones 50 veces más altas de efectores de ligandos para iniciar respuestas de diferenciación similares a las de las células madre neurales más tempranas del desarrollo. [12] La disminución de la sensibilidad de los receptores Notch reduce la actividad de la señalización Notch necesaria para que se produzca la gliogénesis. En consecuencia, las células madre neurales han desarrollado un mecanismo general que limita una mayor diferenciación después de una intensa especialización durante los primeros períodos de desarrollo.
Internalización del receptor
La internalización, o endocitosis , de las proteínas receptoras de la membrana plasmática de la célula contribuye a otro modo de regulación de la función celular. [13] Si bien la internalización del receptor tiene el potencial de regular las funciones celulares tanto de forma positiva como negativa, se ha demostrado que la internalización del receptor Notch regula a la baja los eventos que conducen a la gliogénesis, ya que este proceso depende de la señalización de Notch [14]
Durante la represión de la gliogénesis, la expresión de la proteína de unión a Notch , Numb, está elevada. [15] Se sugiere que Numb funcione de dos maneras: 1) Cuando se expresa, Numb interactuará con proteínas endocíticas específicas y creará un vínculo entre el receptor notch y las vesículas endocíticas. El complejo vesícula-receptor generado se dirigirá de nuevo a la membrana celular y el receptor de la membrana se reciclará a la superficie celular sin llegar nunca al núcleo. Alternativamente, se sugiere 2) Numb para reclutar moléculas adicionales distintas de las proteínas endocíticas. En particular, se muestra que las ubiquitina ligasas son reclutadas por Numb en mamíferos. La ubiquitina ligasas ubiquitina Notch y lo dirige para su degradación [16] Cualquiera que sea el mecanismo de Numb, el receptor Notch no llega al núcleo y no se generan los factores de transcripción necesarios para la gliogénesis.
Patología asociada a gliogenicidad
Un trabajo reciente ha demostrado que las anomalías en las vías de señalización responsables de la gliogénesis y la neurogénesis podrían contribuir a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas y al desarrollo de tumores dentro del sistema nervioso. [17] [18] Reconocer las distintas vías que controlan el destino del tallo neural, como se discutió anteriormente, brinda la oportunidad de intervenir en la patogénesis de estas enfermedades.
Gliogénesis y enfermedad neurodegenerativa
La patología de las enfermedades neurodegenerativas está asociada con la alteración de las vías gliogénicas y se ha revisado recientemente. [19] La zona subventricular (SVZ) del prosencéfalo es de especial interés cuando se evalúan las vías gliogénicas errantes, ya que es la mayor reserva de células madre neurales en el cerebro. [20] En los pacientes con esclerosis múltiple (EM), las lesiones en esta área se observan con frecuencia y a menudo se extienden hacia los ventrículos laterales del cerebro. [21] Las células inmunes se infiltran en las regiones gliogénicas dentro de la SVZ adyacente a las lesiones e inician mecanismos de respuesta inflamatoria en respuesta al daño en esta región. [22] Se sugiere que la liberación de citocinas durante la respuesta inflamatoria reduce, ante todo, las poblaciones de células madre neurales inherentes y, en conjunto, el potencial de las células madre neurales restantes para diferenciarse en destinos gliales. [23] En consecuencia, una reducción de los oligodendroctosis derivados de la glía, entre otros, compromete el mantenimiento de la producción de mielina para el aislamiento de los axones, un fenotipo característico entre los pacientes con EM.
Consecuencias de la interrupción gliogenesis entre otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington , [24] Parkinson , [25] y la enfermedad de Alzheimer Enfermedades [26] están siendo investigados actualmente y se muestra una fuerte evidencia mecanicista para la patogénesis similar a la MS.
Gliogénesis y tumores gliales
La interrupción de la generación glial controlada resulta posteriormente en tumorigénesis y formación de gliomas dentro del sistema nervioso central. La pérdida de inhibición por contacto, la migración celular y la proliferación no regulada son características de los gliomas. Al igual que otros tejidos, estos fenotipos malignos son el resultado más común de deleciones cromosómicas, translocaciones y mutaciones puntuales . Linskey revisa tanto las contribuciones genéticas como las observaciones fenotípicas del glioma [27].
En las células madre neurales no cancerígenas, los mecanismos reguladores clave previenen la proliferación gliogénica incontrolada. Sin embargo, tales mecanismos se alteran por daño genético. Los estudios ahora sugieren que la formación de glioma puede resultar de la insensibilidad celular a los factores de crecimiento reguladores y las señales celulares, como la neurogenina, que normalmente inhibirían una mayor proliferación de células gliales. [28] Se cree que ocurren cambios de conformación en las proteínas receptoras, dejando la célula en proliferación constitutiva. [29]
Intervención terapéutica de la patogenia derivada de la gliogenicidad
La comprensión de la patología de estas enfermedades neurodegenerativas y el establecimiento de intervenciones terapéuticas requieren el reconocimiento de los procesos de inducción e inhibición de la gliogénesis y los mecanismos reguladores que coordinan el intrincado sistema establecido a partir de ambas acciones. Las estrategias de reemplazo celular ahora se estudian intensamente como una posible intervención terapéutica de los trastornos neurodegenerativos asociados a la glía y los tumores gliales. Sin embargo, al igual que en cualquier estrategia novedosa, los contratiempos y las responsabilidades acompañan a las promesas que esta técnica retiene. Para que el reemplazo celular funcione de manera eficiente y demuestre resultados sólidos, las células introducidas deben ser 1) generadas con un rendimiento suficiente y 2) inmunocompatibles con el hospedador y 3) capaces de sostener el crecimiento propio. [30] Las nuevas perspectivas dentro de la biología de las células madre y la regulación de la gliogénesis han proporcionado nuevos conocimientos durante la última década para comenzar a abordar estos desafíos. La reprogramación de linajes neurales diferenciados terminalmente de nuevo a células madre neurales permite la regeneración de un autolinaje multipotente que puede ser redirigido a destinos celulares afectados durante enfermedades neurogenerativas, oligodendrocitos con pacientes con EM o astrocitos en aquellos afectados con Alzheimer, en presencia de señales ambientales adecuadas. . [31]
Se puede esperar que, dado que las vías de señalización analizadas se muestran como reguladores prominentes durante la generación de células gliales, estas mismas vías se convertirán en dianas terapéuticas para los cánceres derivados de la glía y otros cánceres del SNC. En los meduloblastomas , los estudios in vivo han comenzado a dirigirse a las vías de notch bloqueando los receptores de Notch con inhibidores específicos que evitan una mayor diferenciación. [32] Cuando se utilizan, los inhibidores de la vía proporcionaron una sensibilidad 10 veces mayor a la inducción apoptótica en células de meduloblastoma [33] El reconocimiento de los mecanismos reguladores de la gliogénesis proporciona una nueva dirección para la intervención de los trastornos neurogénicos.
Referencias
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Otras lecturas
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