La glicoforina C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; glicoproteína beta ; glicoconectina ; PAS-2 ' ) desempeña un papel funcionalmente importante en el mantenimiento de la forma de los eritrocitos y en la regulación de las propiedades del material de la membrana, posiblemente a través de su interacción con la proteína 4.1. Además, se ha demostrado previamente que las membranas deficientes en la proteína 4.1 presentan un contenido reducido de glucoforina C. También es una proteína integral de la membrana del eritrocito y actúa como receptor de la proteína PfEBP-2 de Plasmodium falciparum (proteína de unión a eritrocitos 2; baebl ; EBA-140).
glucoforina C (grupo sanguíneo de Gerbich) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GYPC | |||||
Alt. simbolos | GPC, GYPD, Ge, CD236, CD236R | |||||
Gen NCBI | 2995 | |||||
HGNC | 4704 | |||||
OMIM | 110750 | |||||
RefSeq | NM_002101 | |||||
UniProt | P04921 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 q14-q21 | |||||
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Historia
El antígeno se descubrió en 1960 cuando tres mujeres que carecían del antígeno produjeron anti-Gea en respuesta al embarazo. El antígeno lleva el nombre de uno de los pacientes: la Sra. Gerbich. [1] Al año siguiente, se descubrió un antígeno nuevo pero relacionado en una Sra. Yus para quien también se nombra un antígeno en este sistema. En 1972 se introdujo un sistema numérico para los antígenos de este grupo sanguíneo.
Genómica
A pesar de los nombres similares, la glucoforina C y D no están relacionadas con las otras tres glucoforinas que codifican en el cromosoma 4 en la ubicación 4q28-q31. Estas últimas proteínas están estrechamente relacionadas. La glicoforina A y la glicoforina B portan los antígenos del grupo sanguíneo MN y Ss, respectivamente. Hay aproximadamente 225 000 moléculas de GPC y GPD por eritrocito. [2]
Originalmente se pensó que la glicoforina C y D eran el resultado de un evento de duplicación de genes, pero solo más tarde se descubrió que estaban codificadas por el mismo gen. La glicoforina D (GPD) se genera a partir del ARN mensajero de glicoforina C mediante traducción con fugas en un marco AUG en el codón 30: glicoforina D = residuos de glicoforina C 30 a 128. Esta traducción con fugas parece ser un rasgo exclusivamente humano. [3]
La glicoforina C (GPC) es una cadena polipeptídica única de 128 aminoácidos y está codificada por un gen en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14-q21). El gen fue clonado por primera vez en 1989 por High et al. [4] El gen GPC está organizado en cuatro exones distribuidos en 13,5 kilopares de bases de ADN . El exón 1 codifica los residuos 1-16, el exón 2 residuos 17-35, el exón 3 residuos 36-63 y el exón 4 residuos 64-128. Los exones 2 y 3 son muy homólogos, con menos del 5% de divergencia de nucleótidos. Estos exones también se diferencian por un inserto de 9 aminoácidos en el extremo 3 'del exón 3. Los segmentos repetidos directos que contienen estos exones tienen una longitud de 3,4 kilopares de bases y pueden derivarse de una duplicación reciente de un único dominio ancestral. Los exones 1, 2 y la mayor parte del exón 3 codifican el dominio extracelular N-terminal mientras que el resto del exón 3 y el exón 4 codifican los dominios transmembrana y citoplasmático.
Se conocen dos isoformas y el gen se expresa en una amplia variedad de tejidos que incluyen riñón , timo , estómago , mama , hígado adulto y eritrocitos. En las líneas celulares no eritroides, la expresión es menor que en el eritrocito y la proteína está glicosilada diferencialmente . En los eritrocitos, la glucoforina C constituye ~ 4% de las sialoglicoproteínas de la membrana . El número medio de cadenas unidas a O es de 12 por molécula.
El gen se expresa temprano en el desarrollo del eritrocito, específicamente en la unidad formadora de ráfagas eritroides y la unidad formadora de colonias eritroides . El ARNm de los eritroblastos humanos tiene una longitud de ~ 1,4 kilobases y el sitio de inicio de la transcripción en las células eritroides se ha mapeado en 1050 pares de bases en 5 'del codón de inicio. Se expresa temprano en el desarrollo y antes que los antígenos de Kell , la glicoproteína asociada a Rhesus , la glicoforina A, banda 3 , el antígeno Rhesus y la glicoforina B. [5]
En las células melanocíticas, la expresión del gen de la glicoforina C puede estar regulada por MITF . [6]
Parece que GPC se sintetiza en exceso en el eritrocito y que el contenido de la membrana está regulado por la banda 4.1 (proteína 4.1). Datos adicionales acerca de la regulación de la glicoforina C es aquí .
En un estudio de este gen entre los hominoideos surgieron dos hallazgos exclusivos de los seres humanos: (1) un exceso de divergencia no sinónima entre especies que parece ser causado únicamente por la evolución acelerada y (2) la capacidad del gen GYPC para codificar tanto las proteínas GPC como GPD. [3] Se desconoce la causa de esto, pero se sugirió que estos hallazgos podrían ser el resultado de una infección por Plasmodium falciparum .
Biología Molecular
Después de la separación de las membranas de los glóbulos rojos mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS y la tinción con tinción de ácido periódico-Schiff (PAS), se han identificado cuatro glicoforinas. Estos se han denominado glicoforina A, B, C y D en orden de cantidad presente en la membrana, siendo la glicoforina A la más común y la glicoforina D la menos común. Se ha identificado una quinta ( glicoforina E ) dentro del genoma humano, pero no se puede detectar fácilmente en la tinción de gel de rutina. En total, las glicoforinas constituyen ~ 2% de la masa proteica total de la membrana de los eritrocitos. De manera confusa, estas proteínas también se conocen con diferentes nomenclaturas, pero probablemente se las conoce mejor como glicoforinas.
Glicoforina C se aisló por primera vez en 1978. [7] glicoforina C y D son sialoglicoproteínas menores que contribuyen al 4% y 1% para el material PAS positivo y están presentes en aproximadamente 2,0 y 0,5 x 10 5 copias / célula, respectivamente. En los geles de poliacrilimida, el peso aparente de la glucoforina C es de 32 kilodaltons (32 kDa). Su estructura es similar a la de otras glicoforinas: un dominio extracelular altamente glicosilado (residuos 1-58), un dominio transmembrana (residuos 59-81) y un dominio intracelular (residuos 82-128). Aproximadamente el 90% de la glicoforina C presente en el eritrocito se une al citoesqueleto y el 10% restante se mueve libremente dentro de la membrana.
El peso molecular aparente de la glicoforina D es de 23 kDa. En promedio, esta proteína tiene 6 oligosacáridos unidos por molécula.
Dentro del eritrocito interactúa con la banda 4.1 (una proteína de 80 kDa) y p55 (una fosfoproteína de membrana periférica palmitoilada y un miembro de la familia de las guanilato quinasas asociadas a la membrana) para formar un complejo ternario que es crítico para la forma y estabilidad de los eritrocitos. . Los principales sitios de unión entre la espectrina eritrocitaria - citoesqueleto de actina y la bicapa lipídica son la glucoforina C y la banda 3 . La interacción con la banda 4.1 y p55 está mediada por el dominio N terminal de 30 kD de la banda 4.1 que se une a un segmento de 16 aminoácidos (residuos 82-98: residuos 61-77 de glicoforina D) dentro del dominio citoplasmático de glicoforina C y a un motivo de 39 aminoácidos cargado positivamente en p55. [8] La mayor parte de la proteína 4.1 está unida a la glucoforina C. Se ha estimado que la magnitud de la fuerza de la interacción entre la glucoforina C y la banda 4.1 es de 6,9 microNewtons por metro, una cifra típica de las interacciones proteína-proteína.
La glicoforina C normalmente muestra un movimiento oscilatorio en la membrana de los eritrocitos. Esto se reduce en la ovalocitosis del sudeste asiático, una enfermedad de los eritrocitos debido a una mutación en la banda 3. [9]
Medicina de transfusión
Estas glicoforinas están asociadas con once antígenos de interés para la medicina transfusional: el Gerbich (Ge2, Ge3, Ge4), el Yussef (Yus), el Webb (Wb o Ge5), el Duch (Dh (a) o Ge8), el Leach , el Lewis II (Ls (a) o Ge6), el Ahonen (An (a) o Ge7) y GEPL (Ge10 *), GEAT (Ge11 *) y GETI (Ge12 *). Seis son de alta prevalencia (Ge2, Ge3, Ge4, Ge10 *, Ge11 *, Ge12 *) y cinco de baja prevalencia (Wb, Ls (a), An (a), Dh (a) y Ge9). [10]
Antígeno de Gerbich
Glicoforina C y D codifican los Gerbich (Ge) antígenos . Hay cuatro alelos , Ge-1 a Ge-4. Se conocen tres tipos de negatividad del antígeno Ge: Ge-1, -2, -3 (fenotipo Leach), Ge-2, -3 y Ge-2, + 3. Una deleción de 3,4 kilopares de bases dentro del gen, que probablemente surgió debido a un cruce desigual entre los dos dominios repetidos, es responsable de la formación del genotipo Ge-2, -3 . Los puntos de corte de la deleción se encuentran dentro de los intrones 2 y 3 y dan como resultado la deleción del exón 3. Este gen mutante se transcribe como un ARN mensajero con un marco de lectura abierto continuo que se extiende sobre 300 nucleótidos y se traduce en la sialoglicoproteína que se encuentra en Ge- 2, -3 glóbulos rojos. Una segunda deleción de 3,4 kilopares de bases dentro del gen de la glicoforina C elimina solo el exón 2 mediante un mecanismo similar y genera el gen mutante que codifica la glicoproteína anormal que se encuentra en los eritrocitos Ge-2, + 3.
El epítopo Ge2 es antigénico solo en la glicoforina D y es un antígeno críptico en la glicoforina C. Se encuentra dentro del exón 2 y es sensible a la tripsina y la papaína, pero resistente a la quimotripsina y la pronasa . El epítopo Ge3 está codificado por el exón 3. Es sensible a la tripsina pero resistente a la quimotripsina , papaína y pronasa . Se cree que se encuentra entre los aminoácidos 42-50 en la glicoforina C (residuos 21-49 en la glicoforina D). Ge4 se encuentra dentro de los primeros 21 aminoácidos de la glicoforina C. Es sensible a la tripsina, papaína, pronasa y neuraminidasa .
Antígeno de lixiviación
El fenotipo de Leach, relativamente raro, se debe a una deleción en los exones 3 y 4 oa una mutación con desplazamiento del marco de lectura que causa un codón de parada prematuro en el gen de la glucoforina C, y las personas con este fenotipo son menos susceptibles (~ 60% de la tasa de control) a invasión por Plasmodium falciparum . Estos individuos tienen un subtipo de una condición llamada eliptocitosis hereditaria . Las células de forma anormal se conocen como eliptocitos o células camélidas. La base de este fenotipo fue descrita por primera vez por Telen et al. [11] El fenotipo es Ge: -2, -3, -4.
Antígeno de Yussef
El fenotipo Yussef (Yus) se debe a una deleción de 57 pares de bases correspondiente al exón 2. El antígeno se conoce como GPC Yus.
Las mutaciones de la glicoforina C son raras en la mayor parte del mundo occidental, pero son más comunes en algunos lugares donde la malaria es endémica. En Melanesia un porcentaje mayor de la población es Gerbich negativo (46,5%) que en cualquier otra parte del mundo. La incidencia del fenotipo negativo de Gerbich causado por una deleción del exón 3 en las poblaciones de Wosera ( provincia de Sepik Oriental ) y Liksul ( provincia de Madang ) de Papua Nueva Guinea es de 0,463 y 0,176 respectivamente. [12]
Antígeno de Webb
El raro antígeno Webb (Wb) (~ 1/1000 donantes), originalmente descrito en 1963 en Australia , es el resultado de una alteración en la glicosilación de la glicoforina C: una transición de A a G en el nucleótido 23 da como resultado un residuo de asparagina en lugar de la residuo de serina normal con la consiguiente pérdida de glicosilación. [13] El antígeno se conoce como GPC Wb.
Antígeno de Duch
El raro antígeno Duch (Dh) se descubrió en Aarhus , Dinamarca (1968) y también se encuentra en la glucoforina C. Se debe a una transición de C a T en el nucleótido 40 que da como resultado el reemplazo de leucina por fenilalanina . [14] Este antígeno es sensible a la tripsina pero resistente a la quimotripsina y Endo F. [15]
Antígeno de Lewis
El antígeno Lewis II (Ls (a); Ge-6) tiene un inserto de 84 nucleótidos en el gen GPC ancestral: el inserto corresponde a la secuencia completa del exón 3. [16] Se conocen dos subtipos de este antígeno: beta Ls ( a) que porta el epítopo Ge3 y gamma Ls (a) que porta los epítopos Ge2 y Ge3. Este antígeno también se conoce como antígeno Rs (a). [17]
Antígeno de Ahonen
El antígeno Ahonen (Ana) se informó por primera vez en 1972. [18] El antígeno se encuentra en la glucoforina D. Este antígeno se descubrió en un hombre finlandés el 5 de mayo de 1968, durante el cruzamiento de sangre posoperatorio para la reparación de un aneurisma aórtico. En Finlandia, se encontró que la incidencia de este antígeno era de 6 / 10.000 donantes. En Suecia, la incidencia fue de 2/3266 donantes. La base molecular del origen de este antígeno se encuentra dentro del exón 2, donde una sustitución G-> T en el codón 67 (posición base 199) convierte una alanina en un residuo de serina . Si bien este epítopo existe dentro de la glucoforina C, es un criptantígeno. Solo es antigénico en la glucoforina D debido al término N truncado.
Otros
También se ha informado de un exón 2 duplicado con eritrocitos en donantes de sangre japoneses (~ 2 / 10,000). Esta mutación no se ha asociado con un nuevo antígeno. [19]
Anticuerpos
Los anticuerpos contra los antígenos de Gerbich se han asociado con reacciones transfusionales y enfermedad hemolítica leve del recién nacido. En otros estudios, se han encontrado anticuerpos anti-Ge naturales que parecen no tener importancia clínica. Se ha sugerido tolerancia inmunológica al antígeno Ge.
Otras areas
La alta expresión de glucoforina C se ha asociado con un mal pronóstico para la leucemia linfoblástica aguda en los chinos. [20]
La glicoforina C es el receptor del antígeno de unión a eritrocitos de la proteína 140 (EBA140) de Plasmodium falciparum . [21] Esta interacción media una vía de invasión principal hacia los eritrocitos. La resistencia parcial de los eritrocitos que carecen de esta proteína a la invasión de P. falciparum se observó por primera vez en 1982. [22] La falta de antígenos de Gerbich en la población de Papua Nueva Guinea se observó en 1989. [23]
La influenza A y B se unen a la glicoforina C. [24]
Referencias
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enlaces externos
- Dibujos animados de membrana de eritrocitos
- GYPC + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .