El sistema de glioxalasa es un conjunto de enzimas que llevan a cabo la desintoxicación del metilglioxal y de los demás aldehídos reactivos que se producen como parte normal del metabolismo . [1] Este sistema ha sido estudiado tanto en bacterias como en eucariotas . [2] [3]
Esta desintoxicación se logra mediante la acción secuencial de dos enzimas dependientes de tiol; en primer lugar , la glioxalasa І , que cataliza la isomerización del aducto de hemitioacetal formado espontáneamente entre el glutatión y los 2-oxoaldehídos (como el metilglioxal) en S-2-hidroxiacilglutatión. [4] [5] En segundo lugar, la glioxalasa ІІ hidroliza estos tiolésteres y, en el caso del catabolismo del metilglioxal, produce D-lactato y GSH a partir de SD-lactoil-glutatión. [6]
Este sistema muestra muchas de las características típicas de las enzimas que eliminan las toxinas endógenas. En primer lugar, en contraste con la sorprendente gama de sustratos de muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo xenobiótico , muestra una especificidad de sustrato estrecha. [2] En segundo lugar, los tioles intracelulares son necesarios como parte de su mecanismo enzimático y, en tercer lugar, el sistema actúa para reciclar los metabolitos reactivos de vuelta a una forma que pueda ser útil para el metabolismo celular.
Glioxalasa I (GLO1), glioxalasa II (GLO2) y glutatión reducido (GSH). En las bacterias, hay una enzima adicional que funciona si no hay GSH, se llama tercera proteína glioxalasa, glioxalasa 3 (GLO3). GLO3 aún no se ha encontrado en humanos. [7]
La vía comienza con el metilglioxal (MG), que se produce a partir de reacciones no enzimáticas con DHAP o G3P producidas en la glucólisis. Luego, el metilglioxal se convierte en Sd-lactoilglutatión por la enzima GLO1 con una cantidad catalítica de GSH, del cual se hidroliza en D-lactato no tóxico a través de GLO2, durante el cual GSH se reforma para ser consumido nuevamente por GLO1 con una nueva molécula de MG. El D-lactato finalmente se metaboliza en piruvato . [7]
Hay varios inductores de moléculas pequeñas que pueden inducir la vía de la glioxalasa al promover la función GLO1 para aumentar la conversión de MG en D-lactato, que se denominan activadores de GLO1, o al reducir directamente los niveles de MG o los niveles de sustrato de MG, que se denominan eliminadores de MG. . Los activadores GLO1 incluyen el fármaco sintético candesartán o los compuestos naturales resveratrol , fisetina , la combinación binaria de trans-resveratrol y hesperetina (tRES-HESP), mangiferina , isotiocianato de alilo , isotiocianato de fenetilo , sulforafano y bardoxolona metil , y los eliminadores de MG incluyen aminoguanidina, alagebrium y benfotiamina . También existe la piridoxamina de molécula pequeña , que actúa como activador de GLO1 y eliminador de MG. [7]