Las granzimas son serina proteasas liberadas por gránulos citoplasmáticos en las células T citotóxicas y asesinas naturales (NK). Inducen la muerte celular programada (apoptosis) en la célula diana, eliminando así las células que se han vuelto cancerosas o están infectadas con virus o bacterias . [1] Las granzimas también matan bacterias [2] e inhiben la replicación viral. En las células NK y las células T, las granzimas se empaquetan en gránulos citotóxicos junto con la perforina.. Las granzimas también se pueden detectar en el retículo endoplásmico rugoso, el complejo de Golgi y el retículo trans-golgi. El contenido de los gránulos citotóxicos permite la entrada de las granzimas en el citosol de la célula diana. Los gránulos se liberan en una sinapsis inmunitaria formada con una célula diana, donde la perforina media la entrega de las granzimas en los endosomas de la célula diana y, finalmente, en el citosol de la célula diana. Las granzimas son parte de la familia de las esterasas de serina. [3] Se están estrechamente relacionados con otras proteasas de serina inmune expresadas por las células inmunes innatas, tales como la elastasa de neutrófilos y catepsina G . [4]
La granzima B activa la apoptosis activando las caspasas (especialmente la caspasa-3 ), que escinde muchos sustratos, incluida la ADNasa activada por caspasa para ejecutar la muerte celular. La granzima B también escinde la proteína Bid , que recluta las proteínas Bax y Bak para cambiar la permeabilidad de la membrana de las mitocondrias, provocando la liberación del citocromo c (que es una de las partes necesarias para activar la caspasa-9 a través del apoptosoma ), Smac / Diablo y Omi / HtrA2 (que inhiben las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)), entre otras proteínas. La granzima B también escinde muchas de las proteínas responsables de la apoptosis en ausencia de actividad de caspasa. Las otras granzimas activan la muerte celular mediante mecanismos dependientes e independientes de caspasa. [1]
Además de matar sus células diana, las granzimas pueden atacar y matar patógenos intracelulares. Las granzimas A y B inducen daño oxidativo letal en las bacterias al escindir componentes de la cadena de transporte de electrones, [2] mientras que la granzima B escinde las proteínas virales para inhibir la activación y replicación viral. [5] Las granzimas se unen directamente a los ácidos nucleicos ADN y ARN; esto mejora su escisión de proteínas de unión a ácidos nucleicos. [4]
Más recientemente, además de los linfocitos T, se ha demostrado que las granzimas se expresan en otros tipos de células inmunitarias, como las células dendríticas, las células B y los mastocitos. Además, las granzimas también se pueden expresar en células no inmunes como queratinocitos, neumocitos y condrocitos. [6] Como muchos de estos tipos de células no expresan perforina o no forman sinapsis inmunológicas, la granzima B se libera extracelularmente. La granzima B extracelular puede acumularse en el espacio extracelular en enfermedades asociadas con inflamación crónica o desregulada que conduce a la degradación de las proteínas de la matriz extracelular y al deterioro de la cicatrización y remodelación de los tejidos. [7] La granzima B extracelular se ha implicado en la patogenia de la aterosclerosis, [8] aneurisma, [9] [10] fuga vascular, [11] cicatrización crónica de heridas, [10] [12] y envejecimiento de la piel. [13]
Historia
En 1986, Jürg Tschopp y su grupo publicaron un artículo sobre el descubrimiento de las granzimas. En el artículo discutieron cómo purificaron, caracterizaron y descubrieron una variedad de granzimas que se encuentran dentro de los gránulos citolíticos que son transportados por los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales. Jürg pudo identificar 8 granzimas diferentes y descubrió secuencias de aminoácidos parciales para cada una. Las moléculas se llamaron extraoficialmente Grs durante cinco años antes de que Jürg y su equipo crearan el nombre de granzimas, que fue ampliamente aceptado por la comunidad científica. [14]
La secreción de granzima se puede detectar y medir usando técnicas de Western Blot o ELISA . Las células secretoras de granzimas pueden identificarse y cuantificarse mediante citometría de flujo o ELISPOT . Alternativamente, la actividad de las granzimas se puede ensayar en virtud de su actividad proteasa. [ cita requerida ]
Otras funciones
En el artículo de Cullen "Granzimas en el cáncer y la inmunidad", analiza cómo se sabe que la granzima A se encuentra en niveles elevados en pacientes que actualmente tienen una enfermedad infecciosa y / o en un estado proinflamatorio . También se ha descubierto que las granzimas ayudan a iniciar la respuesta inflamatoria. “Por ejemplo, los pacientes con artritis reumatoide tienen niveles elevados de granzima A en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas”. [15] Cuando las granzimas se encuentran en un estado extracelular, tienen la capacidad de activar macrófagos y mastocitos para iniciar la respuesta inflamatoria. La interacción entre las granzimas y las células somáticas aún es inexplicable, pero se avanzan constantemente en la comprensión del proceso. Se han encontrado otras granzimas como la granzima K en niveles elevados de pacientes que se han vuelto sépticos. Se ha encontrado que la granzima H tiene una correlación directa con los pacientes que tienen una infección viral. Los científicos pueden concluir que la granzima H se especializa en detectar la "degradación proteolítica" que se encuentra en las proteínas virales. [15]
Cullen afirma además en su artículo que las granzimas pueden tener un papel en la inmunomodulación , o el trabajo de mantener la homeostasis en el sistema inmunológico durante una infección. “En los seres humanos, la pérdida de la función de la perforina conduce a un síndrome llamado linfohistiocitosis hemofagocítica familiar […]”. [15] Este síndrome puede conducir a la muerte porque tanto las células T como los macrófagos se multiplican para combatir el patógeno, lo que resulta en niveles dañinos de citocinas proinflamatorias. La sobreactivación puede provocar inflamación de órganos vitales, anemia a través de macrófagos sobreactivados que fagocitan las células sanguíneas y puede ser potencialmente mortal.
En el artículo de Trapani, habla de cómo las granzimas pueden tener otras funciones, además de su capacidad para combatir las infecciones. La granzima A contiene ciertas sustancias químicas que le permiten provocar la proliferación en las células B para reducir la posibilidad de crecimiento y formación de cáncer. Las pruebas en ratones han demostrado que las granzimas A y B podrían no tener un vínculo directo para controlar las infecciones virales, pero ayudar a acelerar la respuesta del sistema inmunológico. [dieciséis]
En la investigación del cáncer
En el artículo de Cullen "Granzimas en cáncer e inmunidad", describe el proceso de " vigilancia inmunológica [como] el proceso mediante el cual el sistema inmunológico reconoce las células precancerosas y malignas como dañadas y, en consecuencia, se dirigen a su eliminación". [15] Para que un tumor progrese, se requieren condiciones dentro del cuerpo y el área circundante para promover el crecimiento. Casi todas las personas tienen células inmunitarias adecuadas para combatir los tumores en el cuerpo. Los estudios han demostrado que el sistema inmunológico incluso tiene la capacidad de prevenir el crecimiento de células precancerosas y arbitrar la regresión de tumores establecidos. Lo peligroso de las células cancerosas es que tienen la capacidad de inhibir la función del sistema inmunológico. Aunque un tumor puede estar en su etapa inicial y muy débil, puede estar emitiendo sustancias químicas que inhiben la función del sistema inmunológico, lo que le permite crecer y volverse dañino. Las pruebas han demostrado que los ratones sin granzimas y perforinas tienen un alto riesgo de que los tumores se diseminen por todo el cuerpo. [15]
Los tumores tienen la capacidad de escapar de la vigilancia inmunitaria al secretar TGF-β inmunosupresor . Esto inhibe la proliferación y activación de las células T. La producción de TGF-β es el mecanismo más potente de evitación inmunitaria utilizado por los tumores. TGF-β inhibe la expresión de cinco genes citotóxicos diferentes que incluyen perforina, granzima A y granzima B, que luego inhibe la eliminación del tumor mediada por células T.
El papel de la perforina en la protección del cuerpo contra el linfoma se enfatizó cuando los científicos descubrieron que la p53 no tenía un papel tan importante en la vigilancia del linfoma como su contraparte, la perforina. Se ha descubierto que la perforina y las granzimas tienen una capacidad directamente relacionada para proteger al cuerpo contra la formación de diferentes tipos de linfomas. [15]
Genes
- GZMA
- GZMB
- GZMH
- GZMK
- GZMM
Referencias
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