La localización específica del intestino es el mecanismo por el cual las células T activadas y las células secretoras de anticuerpos (ASC) se dirigen a regiones del intestino inflamadas y no inflamadas para proporcionar una respuesta inmunitaria eficaz . Este proceso se basa en la interacción clave entre la integrina α4β7 y la dirección MadCAM-1 en las superficies de las células apropiadas. Además, esta interacción se ve reforzada por la presencia de CCR9 , un receptor de quimiocinas , que interactúa con TECK . Ácido retinoico derivado de vitamina A regula la expresión de estas proteínas de la superficie celular.
Resumen de células T
Las células T se producen en el timo y, al salir, migran hacia y alrededor de los órganos linfoides del cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos . En la paracorteza de los ganglios linfoides están expuestos a células presentadoras de antígenos (APC) profesionales , como las células dendríticas (DC). Las interacciones específicas entre las células T vírgenes y sus antígenos afines dan como resultado la activación de las células T. Las células T activadas, inmunoblastos , experimentan expansión clonal antes de adquirir funciones efectoras. Las células T activadas luego emigran de los ganglios linfáticos, a través del vaso linfático eferente , y migran alrededor del cuerpo en la sangre . [1]
En determinadas circunstancias, algunas células T activadas muestran preferencia por patrullar determinados tejidos . Esto se ha denominado localización de linfocitos . La localización específica del intestino es el movimiento preferencial de las células T activadas hacia el intestino y el intestino . De esta manera, las células T se reclutan eficazmente para formar parte de la primera línea de defensa contra los patógenos . Esto se debe a que las células T se dirigen y recirculan alrededor de los sitios de infección primaria. En general, esto da como resultado una concentración extremadamente alta de linfocitos en esta región; El 70% de las células productoras de inmunoglobulinas se encuentran en las superficies mucosas del cuerpo. [2]
Historia
Griselli sugirió por primera vez que existían diferentes vías de migración de células T. [3]
Las teorías iniciales de que las células T no estaban dirigidas al tejido sino a los antígenos fueron refutadas, ya que el trabajo de Cahill mostró que las células T purificadas se reubicarían en la región de activación. Por ejemplo, las células T activadas en los ganglios linfáticos del parche de Peyer , que se encuentran en el intestino, regresarían al intestino. [1] El trabajo posterior buscó explicar la causa de esta focalización de células T.
Originalmente, se teorizó que el microambiente de los tejidos linfoides proporcionaba las señales para la localización preferencial de los linfocitos. [4] Si bien este puede ser el caso hasta cierto punto, ahora se sostiene ampliamente que el principal impulsor de la localización de linfocitos son las interacciones entre las moléculas de adhesión de las células T ( receptores de localización de linfocitos ) y los ligandos (direccioninas) en las vénulas del endotelio alto del tejido ( HEV). Esta teoría surgió de la observación de que las integrinas de la superficie celular variaban entre diferentes poblaciones de células T. Comenzó a trabajar para identificar las diferencias y lo que significaban para la migración de células T.
Se hizo evidente que había niveles significativamente más altos de la integrina α4β7 en las células T activadas en comparación con las células T vírgenes. Además, esta integrina era mucho más común en las células T CD8 + activadas en los parches de Peyer (células T PP) en comparación con otros subconjuntos de células T, como las células T activadas por los ganglios linfáticos periféricos y mesentéricos .
Mecanismo
El mecanismo de localización específica del intestino se basa en gran medida en las interacciones entre receptores.
Interacción rodante
Los linfocitos migran del torrente sanguíneo a través de una "interacción rodante" distintiva mediada por interacciones entre las proteínas de la superficie celular. Esta 'interacción rodante' ocurre en tres etapas:
- Unión inicial de una selectina de linfocitos y su ligando . Esto crea una interacción inestable en la que el linfocito se sujeta ligeramente a la pared del endotelio . La fuerza de la linfa hace que la célula ruede característicamente a lo largo del vaso. Un ejemplo de esto es la interacción entre L-selectina y el ligando PNAD (dirección de nodo periférico).
- Detención de la célula "rodante" por paso de activación . Las interacciones adicionales entre proteínas o la activación a través de quimiocinas hacen que se formen fuerzas más estables entre la célula y el vaso. La celda ahora está firmemente unida a la pared del vaso. Continuando con el ejemplo, la célula sería detenida por la interacción entre ICAM y LFA-1, que son reforzados por quimiocinas.
- Cambio conformacional . La activación celular provoca un cambio conformacional que da como resultado que la célula se aplana contra la pared del vaso. Una vez aplastada, la célula puede sufrir una migración transendotelial . [1]
Interacciones de proteínas específicas del intestino
Los "receptores homing" son cruciales en la formación de las interacciones que permiten el movimiento de los linfocitos.
Receptores involucrados
MadCAM-1
La expresión de MadCAM-1 es continua en las vénulas del endotelio alto de los parches de Peyer y en los microvasos del tracto intestinal. [5] Los inhibidores de MadCAM-1 previenen la migración de células T al intestino.
El análisis estructural de la proteína MadCAM-1 muestra que es una proteína transmembrana de 41,5 kDa con una pequeña cola citoplasmática y una gran región extracelular. Esta región extracelular incluye tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig). El último de los cuales tiene una identidad estructural del 33% con el dominio Ca 2 de IgA-1. Se prevé que los dos primeros dominios sean los más importantes en la interacción α4β7.
La proteína MadCAM-1 tiene una homología estructural con los receptores de superficie vascular VCAM1 e ICAM al 28% y 32% respectivamente. [6]
integrina α4β7
Esto se expresa en células T activadas impresas para la localización específica del intestino. Es el contrarreceptor de la proteína MadCAM-1 y cuyas interacciones provocan el paso de interacción inicial en el modelo celular 'rodante' de migración de linfocitos.
CCR9
Los receptores CCR9 se presentan en las células T y participan en la formación de una interacción más estable entre el linfocito y la pared del vaso. El ligando de las proteínas CCR9 es la proteína de quimiocina CCL25 (que también se conoce como TECK). CCL25 es una quimiocina que, al unirse a su receptor CCR9 en el linfocito, activa un cambio conformacional en las integrinas superficiales de ese linfocito, [7] permitiendo la unión de alta afinidad a la pared del vaso y la posterior transmigración .
La quimiocina CCL25 prevalece en el tejido epitelial del intestino delgado (7). Se ha demostrado que las células T CD8 + activadas en el tejido linfático del parche de Peyer muestran un tropismo hacia la quimiocina CCL25. Las células T migran por un gradiente hacia CCL25. [4]
Otras celdas
Todas las CD GALT ( tejido linfoide asociado al intestino ), con una cadena α CD103 , son capaces de producir células T que se dirigen al intestino. A partir de esto, se ha sugerido que las células dendríticas se imprimen de alguna manera antes de llegar a los órganos linfoides para inducir la capacidad de localización. [8]
Regulación de la vitamina A
La vitamina A juega un papel fundamental en la respuesta de búsqueda intestinal específica. La evidencia muestra que la vitamina A se convierte en ácido retinoico (RA) por oxidación en las células dendríticas de los parches de Peyer. La presencia de RA da como resultado la expresión de los receptores clave, α4β7 y CCR9, en la superficie celular de las células T, potencialmente a través de la regulación transcripcional.
Producción de ácido retinoico
Las enzimas alcohol deshidrogenasas (ADH) y deshidrogenasa retiniana (RALDH) catalizan la oxidación de la vitamina A de la dieta a ácido retinoico. Es la presencia de este ácido retinoico lo que induce la expresión de CCR9 y α4β7. [9] Las concentraciones más bajas de ácido retinoico, dentro de la célula, dan como resultado una expresión disminuida del receptor de quimiocinas CCR9, lo que a su vez limita la capacidad de la célula para ingresar a la mucosa intestinal. Si bien la expresión de α4β7 también se reduce con concentraciones de ácido retinoico más bajas, se predice que los niveles de ácido retinoico deben reducirse en mayor medida para afectar la expresión de α4β7 en comparación con CCR9. [10]
El análisis de transferencia Western mostró que las células dendríticas de los parches de Peyers producen proteínas tanto RALDH1 como ADH. Además, estos se han encontrado expresados en las células epiteliales del intestino delgado. Por lo tanto, se dedujo que estas células son capaces de convertir la vitamina A en la forma fisiológica principal de AR: AR todo-trans. Los estudios que muestran la capacidad de las CD para catalizar el cambio de retinol a ácido retinoico confirman esta suposición. [10]
Efecto sobre la expresión de receptores.
La investigación en ratones mostró que el nivel de ácido retinoico en las células tuvo un efecto significativo en la expresión de receptores en la superficie celular. Los modelos de ratones mostraron que incluso un aumento de 0,1 nM en la concentración de ácido retinoico en las células aumentaba la expresión de α4. Además, la expresión de β7 se incrementó al aumentar la concentración de ácido retinoico celular. Para asegurar que el aumento en la concentración de AR se debiera a las enzimas catalíticas ADH y RALDH, se utilizaron inhibidores de estas enzimas. El citral , un inhibidor de la enzima RALDH, suprimió la expresión de adhesinas α4β7 en la superficie celular, lo que sugiere que la catálisis de vitamina A → ácido retinoico era importante.
Capacidad de búsqueda
Esto, en teoría, debería aumentar la capacidad de localización de las células T activadas en el intestino. La evidencia de esto provino de estudios con ratones tratados con AR y deficientes en vitamina A. En los ratones con niveles elevados de AR, se encontró una mayor cantidad de células T en el tejido intestinal. La investigación en ratones deficientes en vitamina A confirmó lo contrario, ya que se encontró un número significativamente menor de células T en la lámina propia intestinal en comparación con los ratones de control. Por el contrario, no hubo tal disminución en el número de células T en los pulmones y el hígado de los ratones deficientes, lo que implica que la vía de impresión de RA es única para las células T autodirigidas específicas del intestino. [11]
Regulación transcripcional por ácido retinoico
Se ha teorizado que los niveles de AR afectan la expresión de los receptores MadCAM-1 y α4β7 mediante regulación transcripcional.
Los receptores RAR y RXR, que son los receptores nucleicos de la AR, pueden formar heterodímeros dadas las condiciones celulares específicas. En la conformación dímera, los receptores pueden unirse a secuencias RARE o RXRE que se encuentran en el ADN. Estas regiones genéticas se encuentran a menudo en el extremo 5 'de los genes, lo que sugiere que desempeñan un papel regulador. De hecho, a menudo se encuentran cerca del comienzo o en intrones de genes regulados en respuesta a los niveles de retinoides.
Se han encontrado secciones de estas secuencias RARE, y además cajas de RA, en los primeros exones de los genes que codifican los receptores b7 y CCR9. El uso de proteínas antagonistas contra la subunidad RAR mostró una reducción en la expresión de alfa. [12]
Por tanto, puede ser que la expresión de los receptores alfa esté regulada transcripcionalmente por la concentración de RA en la célula.
Otros efectos de la vitamina A en la localización de linfocitos
También se demostró que el aumento de las concentraciones de vitamina A reduce la expresión de los receptores P-Lig, E-Lig y Fuct-VII in vitro. Esto sugiere que la vitamina A no solo aumenta la capacidad de las células T para albergar el intestino, sino que también reduce simultáneamente la probabilidad de que la célula se una a otro tejido.
Razones para la localización de linfocitos
El argumento más convincente es que al dirigir los linfocitos a la región en la que se activaron, es más probable que entren en contacto con su antígeno afín. Están dirigidos a la región donde es más probable que se encuentre el antígeno del patógeno dentro de la periferia. Además, es posible que el tipo de tejido pueda tener un efecto sobre los rasgos fenotípicos de las células T tanto en la activación como en la migración a través del tejido. Por lo tanto, parecería sensato que las células T exhibieran signos de tejido preferencial, ya que es probable que desempeñen su función protectora en un entorno para el que son más adecuadas.
Preocupaciones de salud
La disminución de la respuesta inmunitaria intestinal relacionada con la edad es común en las personas mayores. Se ha planteado la hipótesis de que esta inmunosenescencia se debe a la alteración de la localización de los linfocitos en las placas de Peyer que se encuentran en el intestino. [13]
Este proceso no es exclusivo de los seres humanos y está documentado en otros animales, incluidos los macacos rhesus [14] y las ratas. La investigación ha demostrado que las ratas más viejas tenían una expresión reducida de los receptores principales específicos del intestino α4β7; y MadCAM-1. Estas ratas mayores tenían un 30% menos de α4β7; y un 17% menos de MadCAM-1 que los equivalentes de ratas jóvenes. [15]
Si bien hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal, se especula que la expresión reducida de los receptores es responsable de la pérdida general de la respuesta inmunitaria. Además, las modificaciones posteriores a la traducción pueden debilitar la afinidad de los receptores entre sí. [15]
Trabajo futuro
Se necesita mucho más trabajo para comprender completamente las condiciones necesarias para causar un homing específico de tejido. Sin embargo, con un mayor conocimiento, el campo ofrece un gran potencial en la terapéutica médica. Puede ser posible dirigir vacunas orales atenuadas a la mucosa intestinal. Al hacer esto, se espera que la vacuna sea más confiable y efectiva. Además, puede mejorar el tratamiento de la enfermedad intestinal crónica.
Otra localización de linfocitos específicos de tejido
El homing específico del intestino es el más conocido de homing de linfocitos. Sin embargo, hay muchos otros ejemplos que incluyen:
- Localización específica de linfoides: localización de células T vírgenes en el tejido linfático que rodea el cuerpo. La adhesina expresada por las células T vírgenes es L-selectina (1). una vez que las células T se activan, reprimen la expresión de L selectina para permitirles migrar libremente por el cuerpo en la sangre.
- Homing específico de la piel : actúa como un método para atraer una gran cantidad de células T de memoria a la piel, lo que representa un alto riesgo de infección. De nuevo, esto implica la expresión de diferentes integrinas. En este caso, en humanos, α4β1 y el antígeno de linfocitos cutáneos ( CLA ) se expresan en la superficie de las células T. Estas integrinas interactúan con moléculas de E-selectina que se encuentran en la piel inflamada.
- Homing específico de mama : implicado en la redirección de las células T a las glándulas mamarias. esto ocurre para que los linfocitos protectores se incluyan en la leche materna.
- Homing de células B: últimamente , existe un conocimiento limitado de esto.
Referencias
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