Harris Isbell (7 de junio de 1910 - 23 de diciembre de 1994) fue un farmacólogo estadounidense y director de investigación del Centro de Investigación de Adicciones del NIMH en el Hospital del Servicio de Salud Pública en Lexington, Kentucky de 1945 a 1963. Hizo una extensa investigación sobre el estado físico y efectos psicológicos de diversas drogas en los seres humanos (infractores por narcóticos encarcelados, ver más abajo). El trabajo inicial investigó aspectos de la dependencia física (un aspecto importante de la adicción a las drogas) con opiáceos y barbitúricos, mientras que el trabajo posterior (al menos parcialmente financiado por la Agencia Central de Inteligencia como parte del proyecto MKUltra ) [1] [2] [3] [ 4]investigó drogas psicodélicas, incluido el LSD. La investigación se informó ampliamente en revistas académicas como Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Psychopharmacologia y AMA Archives of Neurology and Psychiatry .
Harris Isbell | |
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Fallecido | 23 de diciembre de 1994 | (84 años)
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Biografía
Nació el 7 de junio de 1910 en Arkansas de Francis Taylor Isbell y Celeste Mathews. Recibió su doctorado en Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane en 1934 y ocupó varios puestos de investigación antes de convertirse en director del Centro de Investigación de Adicciones (ARC) en 1945. Recibió el Premio al Servicio Meritorio del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos en 1962; El Fiscal General Robert F. Kennedy lo elogió como "un director y coordinador de investigación multidisciplinaria extraordinariamente capaz" y "un investigador destacado por derecho propio cuyo trabajo en farmacología clínica ha ejercido influencias de gran alcance en la práctica médica". [5] Después de dejar el ARC en 1963, se convirtió en profesor de Medicina y Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky . [6] [7]
Isbell y sus asociados (incluido Abraham Wikler ) publicaron extensamente sobre los efectos de las drogas (incluidos opiáceos , opioides sintéticos , barbitúricos , alcohol , anfetamina , ibogaína , múltiples psicodélicos y THC ) en seres humanos, con más de 125 publicaciones. [6] Entre sus resultados experimentales se encuentran la documentación cualitativa y cuantitativa de la dependencia física de los barbitúricos, [8] la dependencia física del alcohol, [9] la tolerancia a las anfetaminas, [10] el uso clínico de antagonistas opiáceos (p. Ej., Nalorfina / Nalline y naloxona / Narcan ) como tratamiento para las sobredosis de opiáceos, [11] [12] la capacidad de la metadona para aliviar los síntomas de abstinencia de opiáceos , [13] tolerancia rápida pero falta de dependencia física con LSD , [14] tolerancia cruzada entre LSD y psilocibina , [15] y la capacidad del THC puro para producir efectos similares a los de la marihuana . [16] Se analizaron nuevas sustancias farmacéuticas (en la población reclusa) para determinar su potencial de abuso y adicción ( dependencia de sustancias ) (los medicamentos para el dolor, la tos y la diarrea eran motivo de especial preocupación), [17] y esta información fue utilizada por grupos como como la Organización Mundial de la Salud . [18] [19]
Otro trabajo en el ARC durante el mandato de Isbell incluyó aspectos psicológicos de la adicción a los opiáceos humanos (p. Ej., Reactivación del deseo después de la abstinencia al regresar al entorno de adicción, es decir, una respuesta "condicionada" ), [20] estudios de EEG de la actividad mental durante la drogadicción uso (incluida la mescalina ), [21] [22] y estudios en animales. [20] (En 1978 se publicó una bibliografía anotada detallada de la investigación de ARC). [23]
Isbell murió el 23 de diciembre de 1994 en Lexington, Kentucky.
Investigar
Las áreas de interés descritas en el trabajo publicado de Isbell incluyen los efectos físicos y psicológicos de sustancias individuales (incluido el potencial de dependencia y adicción ), formas de mitigar los síntomas de abstinencia (p. Ej., Terapia con metadona), el desarrollo de métodos de calificación confiables y cuestionarios para los efectos subjetivos de las drogas ( el Inventario del Centro de Investigación de Adicciones), [24] [25] comparaciones entre fármacos, tolerancia a fármacos y clasificación de grupos de fármacos (según los efectos fisiológicos y subjetivos de un fármaco, así como su tolerancia cruzada con otros fármacos ).
Asignaturas "voluntarias"
Los sujetos de los experimentos de Isbell se describen como "voluntarios"; fueron reclutados en el Hospital del Servicio de Salud Pública de Lexington asociado. El hospital era una instalación del gobierno de los Estados Unidos para el tratamiento del abuso de drogas; algunos pacientes fueron condenados por delitos de drogas, mientras que otros ingresaron voluntariamente para recibir tratamiento. Los sujetos en los experimentos de ARC eran todos delincuentes narcóticos masculinos encarcelados con antecedentes de adicción a las drogas; los sujetos firmaron un sencillo "formulario de consentimiento". [3] Los sujetos estaban motivados por el pago en forma de drogas (generalmente opiáceos); [1] [2] [3] [26] este hecho no está documentado en los artículos de investigación publicados. El entorno de vida separado dentro del ARC para los sujetos experimentales (por ejemplo, la posibilidad de tener una pequeña habitación privada) también fue una motivación. [19]
El uso de sujetos carcelarios para este tipo de experimentos (y la naturaleza del pago) sería difícil o imposible de justificar por los sujetos humanos actuales y los estándares de consentimiento informado . El potencial de coerción en un entorno carcelario es una preocupación; proporcionar drogas (ya sea como sustancias experimentales o como pago) a adictos abstinentes en un centro de tratamiento es otra. (Ver Campbell (2007) [19] para una discusión detallada de los aspectos éticos e históricos de los protocolos de sujetos ARC.)
Los sujetos de los experimentos se describen como ex drogadictos físicamente sanos que no eran psicóticos, aunque a menudo se los describía con "trastornos del carácter o personalidades inadecuadas" [14] (este diagnóstico parece basarse en la evaluación de la prueba MMPI ). [24] Los sujetos en algunos de los experimentos psicodélicos más extremos (dosis de LSD durante 77 días seguidos) eran todos "hombres negros", [14] aunque este no es un patrón regular (por ejemplo, los 5 sujetos en el extremo similar de 1950 estudio de barbitúricos descrito a continuación fueron todos varones blancos). [8] A pesar de la naturaleza arriesgada de algunos de los experimentos (p. Ej., Inducir adicción a opiáceos, alcohol, barbitúricos o nuevos productos farmacéuticos mínimamente probados, y luego forzar la abstinencia inmediata y severa), aparentemente no hubo muertes, aunque sí al menos una llamada cercana. [3] [12]
Los sujetos a veces abandonaron en medio de un experimento, aunque en un caso informado, un sujeto que deseaba abandonar después de una reacción negativa grave a una dosis de 180 microgramos de LSD ("Sentía que moriría o que se volvería loco permanentemente") requirió "considerable persuasión" para continuar. [14]
Metodología general
Los estudios se llevaron a cabo en una sala experimental dedicada. Dado el contexto del hospital, el personal médico estaba fácilmente disponible. En general, la metodología parece científicamente sólida (p. Ej., Equilibrio adecuado de las condiciones experimentales, diseños intraindividuales, procedimientos ciegos simples (a veces doble) según corresponda, condiciones de placebo, documentación cuidadosa de los procedimientos experimentales, conocimiento adecuado de los posibles factores de confusión, etc. .), aunque el pequeño número de sujetos en algunos de los experimentos es una preocupación estadística.
La metodología general para los estudios de adicción consistió en conseguir primero que los sujetos estuvieran libres de drogas (con aparentes excepciones para los cigarrillos y el café ) y luego intentar inducir la adicción mediante la administración regular (oral o inyectada) de la sustancia de interés. La adicción se determinó por la aparición de síntomas de abstinencia cuando se interrumpió la administración de la sustancia. A veces, se administraría una sustancia diferente (p. Ej., Metadona) en el pico de la abstinencia para determinar si alivia los síntomas. Después de la evaluación de esta abstinencia de pavo frío , los sujetos generalmente fueron destetados más gradualmente de la sustancia que se estaba probando. [17]
Isbell también evaluó el efecto "eufórico" de varias drogas (típicamente opioides), evaluando varias dosis para ver si inducían efectos similares (p. Ej., Locuacidad, comodidad en la situación experimental, sedación en dosis altas) como 30 mg de morfina. [27] La capacidad de inducir euforia se considera a veces / a menudo como un componente de la propensión a la adicción. [ cita requerida ]
En los estudios psicodélicos, los sujetos tenían la opción de permanecer en una habitación individual o mezclarse con otros sujetos en un área común. Se tomaron observaciones y mediciones antes de ingerir la sustancia de interés y, posteriormente, cada hora (después de un descanso de 10 minutos en la cama [10] ). Las mediciones físicas incluyeron pulso, presión arterial, temperatura rectal, sensibilidad al reflejo rotuliano y diámetro de la pupila (los opiáceos causan constricción ( miosis ) mientras que el LSD causa dilatación ( midriasis )). Las mediciones psicológicas consistieron en un formulario de autoevaluación con múltiples declaraciones (por ejemplo, "Estoy confundido"), así como una evaluación por parte de observadores experimentados y capacitados. [14] Algunos sujetos tuvieron reacciones negativas al LSD (como se señaló anteriormente), pero otros encontraron la experiencia "agradable", [10] o incluso "les encantó" siempre que la dosis no fuera demasiado alta (menos de 2 microgramos por kilogramo de peso corporal). [28]
Opioides
Isbell y colaboradores publicaron varios estudios sobre morfina , metadona y analgésicos variados ; gran parte de este trabajo fue motivado por la búsqueda de un "analgésico no adictivo" [28] (es decir, un compuesto con las capacidades analgésicas de la morfina, pero sin los problemas de dependencia de opioides ). Se probaron muchos derivados de opiáceos y opioides sintéticos para determinar el potencial de adicción y abuso. [29] [30] [31]
Isbell y Vogel (1949) [13] investigaron la metadona , un opioide sintético desarrollado en Alemania en 1937. Encontraron que la metadona intravenosa tenía efectos subjetivos similares a los de la morfina y la heroína e inducía dependencia física con el uso crónico. Sin embargo, los síntomas de abstinencia fueron significativamente más leves que con la morfina. La administración de metadona durante la abstinencia de morfina alivió los síntomas de abstinencia y la metadona fue razonablemente eficaz cuando se tomó por vía oral. Esta combinación de características les llevó a proponer la administración de metadona como una forma de facilitar la abstinencia de morfina.
Barbitúricos
Isbell y col . (1950) hicieron un experimento controlado (sin otros fármacos involucrados y con una nutrición adecuada) sobre los efectos de la administración crónica de barbitúricos. [8] A 5 sujetos no epilépticos se les administraron dosis lentamente crecientes de secobarbital , pentobarbital o amobarbital hasta un punto de intoxicación evidente durante un período de más de 73 días. Tanto la naturaleza de la intoxicación como la naturaleza de los síntomas de abstinencia se describen como similares al consumo crónico de alcohol. Los síntomas de intoxicación incluían confusión, falta de juicio, hostilidad y falta de coordinación motora. Tras la retirada brusca de barbitúricos, los síntomas iniciales incluyeron temblor, ansiedad, debilidad y vómitos, seguidos de convulsiones, delirio y alucinaciones.
Alcohol
Isbell y col . (1955) [9] demostró que el alcohol provoca dependencia física; es decir, el cese del consumo de alcohol en un consumidor crónico puede provocar importantes síntomas de abstinencia física. Los sujetos eran adictos a las drogas en abstinencia; algunos, pero no todos, tenían antecedentes de consumo excesivo de alcohol. De los 10 sujetos iniciales, 6 sujetos se mantuvieron con éxito en un estado de intoxicación moderada constante (aún podían caminar) durante un período de 48 a 87 días. Los sujetos recibieron dosis orales controladas de alcohol durante todo el día desde las 6 am hasta la medianoche, y una dosis de refuerzo alrededor de las 3 am; el consumo total por sujeto estuvo en el rango de un litro de licor de 80 grados por día. A todos los sujetos se les proporcionó una dieta saludable además del alcohol.
La abstinencia de alcohol al final del período de intoxicación produjo temblores y debilidad en los 6 sujetos. Dos sujetos sufrieron convulsiones y se produjeron delirios o alucinaciones (audio o visuales) en 4 de los 6 sujetos. Dados estos síntomas de abstinencia, Isbell et al . (1955) hacen algunas propuestas para manejar de manera segura la abstinencia de alcohol.
Psicodélicos
A partir de 1956, Isbell y colaboradores publicaron estudios sobre LSD, psilocibina, psilocina , [32] DMT , bufotenina , [33] semillas de campanilla ( ololiuqui ), [34] y mescalina ; estas sustancias se describieron a veces como " psicotomiméticos ". El LSD y la psilocibina para muchos de los experimentos fueron suministrados por Sandoz Pharmaceuticals [35] (ambas sustancias eran legales en ese momento). Según una entrevista de 1986 con Isbell, [26] la investigación sobre psicodélicos fue iniciada por una solicitud explícita de la CIA.
LSD
- Isbell y col . (1956) [14] motivaron su estudio del LSD por las similitudes superficiales entre el estado del LSD (visto como una "psicosis reversible" temporal) y la esquizofrenia , así como por los hallazgos previos de interacciones entre el LSD y el neurotransmisor endógeno serotonina . Se determinó una dosis de 1-2 microgramos por kilogramo de peso corporal para inducir "efectos sorprendentes" (cambio de humor, distorsión de la percepción, dilatación de la pupila). Luego, cuatro experimentos cuantificaron los efectos de la tolerancia (la medida en que dosis repetidas de LSD provocan una reducción en el efecto de una dosis posterior). El experimento 4 incluyó 77 días consecutivos con dosis de 1,55 microgramos / kg (correspondiente a una dosis de 140 microgramos para alguien que pesa 200 libras), aunque la secuencia completa de dosis de LSD fue al menos una semana o dos más larga debido al protocolo de tolerancia. . La tolerancia al LSD se desarrolló rápidamente; para el día 3, los efectos subjetivos se redujeron significativamente y, posteriormente, en los experimentos, los sujetos simplemente leyeron y vieron la televisión con normalidad. En medio del experimento, incluso una dosis cuádruple (600 microgramos aproximadamente) tuvo poco efecto. La tolerancia también desapareció rápidamente; después de que no se hubiera administrado LSD durante 3 días, una dosis posterior nuevamente tuvo un gran efecto. No hubo síntomas de abstinencia después de que se detuvo la administración de LSD (es decir, no hubo dependencia física).
- Isbell y col . (1956) también concluyó que la reacción del LSD "tenía sólo un parecido superficial con las formas crónicas de cualquiera de las principales psicosis".
- Isbell y Logan (1957) [36] informaron que la clorpromazina (Thorazine) podría bloquear o revertir los efectos del LSD. El azaciclonol no tuvo ningún efecto, mientras que el pretratamiento con reserpina aumentó los efectos del LSD (aunque de una manera descrita como "desagradable"). Isbell y col. (1959b) [37] informaron que el tratamiento previo con escopolamina (un antagonista de la acetilcolina), fenoxibenzamina (un bloqueador alfa adrenérgico ) o "BAS" (un antagonista de la serotonina basado en 5-metoxitriptamina ) tuvo poco efecto sobre una dosis posterior de LSD. Intentan explicar estos resultados dentro del conocimiento de neurotransmisores ("neurohumores") del período.
Psilocibina
- Isbell (1959) [35] informó que la psilocibina tenía efectos físicos y psicológicos similares al LSD, aunque la psilocibina tenía una duración más corta y mucha menos potencia para una dosis determinada.
- Isbell y col . (1961) [15] encontraron que el tratamiento de 12 días con LSD inducía tolerancia a LSD o psilocibina (respuesta disminuida en la dilatación de la pupila y las medidas psicológicas), y que la psilocibina también inducía tolerancia tanto al LSD como a la psilocibina. Esta tolerancia cruzada apoyó la hipótesis de que las dos sustancias comparten al menos parcialmente su mecanismo de acción.
Otro
- Wolbach y col . (1962) [32] informaron que la mescalina y el LSD tenían efectos similares (aunque con diferente evolución en el tiempo y potencia), que la mescalina podía inducir tolerancia directa y que cada sustancia inducía tolerancia cruzada con la otra. Esto fue particularmente interesante, ya que el LSD (y la psilocibina) son compuestos de indol , mientras que la mescalina no lo es.
- En contraste con los resultados de psilocibina y mescalina, Isbell et al . (1964) [38] encontraron que la tolerancia al LSD intramuscular no proporcionaba tolerancia a una inyección intramuscular del indol alucinógeno DMT.
- Isbell y col . (1959c) [39] investigó los efectos psicológicos y físicos de 13 congéneres diferentes del LSD y correlacionó estos efectos con su potencia como antagonista de la serotonina en el músculo liso. Con la excepción de " ALD-52 ", todas las sustancias eran menos potentes que el LSD. Hubo una baja correlación entre el músculo liso y los efectos "psicotomiméticos".
THC (marihuana)
A partir de 1967, Isbell y colaboradores publicaron algunos estudios sobre el THC y la marihuana (cannabis).
- Isbell y col . (1967) [16] informaron que el THC puro (que sólo recientemente había sido aislado químicamente con su estructura química identificada) tenía efectos similares a los de la marihuana (p. Ej., Aumento de la frecuencia del pulso ( taquicardia ) y alteración del sentido del tiempo), tanto si se fumaba como si se tomaba por vía oral. Varios otros compuestos aislados presentes en la marihuana ( cannabidiol (CBD), cannabicromeno ) no mostraron estos efectos.
- Isbell y Jasinski (1969) [40] compararon LSD (1,5 microgramos por kilogramo de peso corporal, inyectado por vía intramuscular) y THC fumado (225 o 250 microgramos por kilogramo de peso corporal, añadido a un cigarrillo de tabaco). Los síntomas físicos fueron bastante diferentes (p. Ej., Taquicardia con THC, pupilas dilatadas con LSD) y la tolerancia al LSD no provocó tolerancia al THC, lo que sugiere diferentes mecanismos de acción. Sus datos no muestran una diferencia estadística en los efectos psicológicos de las dos sustancias; esto es algo sorprendente, ya que el cannabis no suele considerarse una droga psicodélica . [ cita requerida ] Si este resultado se debe a la pequeña cantidad de sujetos, una escala de calificación inapropiada, el uso de THC puro o una dosis excesivamente alta de THC (informan que algunos sujetos tenían "alucinaciones" y dos sujetos se retiraron después de experimentar "reacciones psicóticas" al THC) no está claro.
- Jasinski, Haertzen e Isbell (1971) [41] describen algunos de los efectos subjetivos y fisiológicos de los cannabinoides sintéticos parahexil y dimetilheptilpirano .
Isbell también investigó los efectos de la dosis de THC e informó que dosis bajas (4 a 6 mg) producían un estado placentero (euforia, distorsión de la percepción y cambio de humor); esta dosis fue descrita por los sujetos como "buena reefer". Sin embargo, dosis más altas (18 miligramos de THC) produjeron de manera confiable lo que Isbell llamó una "reacción psicótica" (p. Ej., "De repente [el sujeto] estaba de viaje y observaba su propio entierro. El fumador jurará que lo que golpearle nunca vino de la marihuana "). Isbell también comentó sobre la potencia de la marihuana callejera de esa época ("la hierba local es probablemente una materia bastante débil"). [42]
Política de drogas
En 1951, Isbell testificó ante el Congreso antes de la aprobación de la Ley Boggs de 1952 que "fumar marihuana no tiene efectos secundarios desagradables, no se desarrolla dependencia de la droga y la práctica puede detenerse fácilmente en cualquier momento". [43]
Isbell (1971b) (p. 903) [7] ofrece una visión liberal de la política de drogas. Observa que las leyes de drogas de la época son "excesivamente rígidas y extremadamente punitivas", y no han tenido ningún efecto probado sobre el problema de las drogas. Luego afirma que "la simple posesión de una droga para uso propio debe ser un delito civil punible solo con una multa", y sugiere la posibilidad de que la marihuana de potencia baja o moderada pueda ser legalizada y regulada como el tabaco, al tiempo que observa que el mantenimiento sobre barbitúricos, cocaína o anfetamina no sería "farmacológicamente correcto". Sin embargo, Isbell rechazó eliminar los controles sobre la marihuana, lo que "abriría el camino a cosas más potentes" como el hachís , con el consiguiente riesgo de efectos de altas dosis. [42]
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