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Una ventaja del heterocigoto describe el caso en el que el heterocigoto genotipo tiene una relativa más alta de la aptitud que cualquiera de la homocigoto dominante o homocigótico recesivo genotipo. El caso específico de la ventaja heterocigota debido a un solo locus se conoce como sobredominio . [1] [2] El sobredominio es una condición en genética donde el fenotipo del heterocigoto se encuentra fuera del rango fenotípico de ambos padres homocigotos, y los individuos heterocigotos tienen una mayor aptitud que los individuos homocigotos.

El polimorfismo se puede mantener mediante la selección que favorece al heterocigoto, y este mecanismo se utiliza para explicar la aparición de algunos tipos de variabilidad genética . Un ejemplo común es el caso en el que el heterocigoto transmite tanto ventajas como desventajas, mientras que ambos homocigotos transmiten una desventaja. Un caso bien establecido de ventaja heterocigota es el del gen implicado en la anemia de células falciformes .

A menudo, las ventajas y desventajas transmitidas son bastante complicadas, porque más de un gen puede influir en un rasgo o morfo dado . Los genes principales casi siempre tienen efectos múltiples ( pleiotropismo ), que pueden transmitir simultáneamente rasgos ventajosos y rasgos desventajosos separados sobre el mismo organismo. En este caso, el estado del medio ambiente del organismo proporcionará selección , con un efecto neto que favorecerá o actuará en oposición al gen, hasta que se alcance un equilibrio determinado por el medio ambiente.

La ventaja heterocigota es un mecanismo subyacente importante para la heterosis , o "vigor híbrido", que es la función mejorada o aumentada de cualquier cualidad biológica en una descendencia híbrida. Investigaciones anteriores, que compararon medidas de dominancia, sobredominio y epistasis (principalmente en plantas), encontraron que la mayoría de los casos de ventaja heterocigota se debían a la complementación (o dominancia), el enmascaramiento de alelos recesivos deletéreos por alelos de tipo salvaje, como se analiza en los artículos Heterosis y Complementación (genética) , pero también se encontraron hallazgos de sobredominio, especialmente en el arroz. [2] Las investigaciones más recientes, sin embargo, se ha establecido que hay también una epigenéticacontribución a la ventaja heterocigota, principalmente según se determina en plantas, [3] [4] aunque también se informó en ratones. [5]

En teoría

Cuando dos poblaciones de cualquier organismo sexual se separan y se mantienen aisladas entre sí, las frecuencias de mutaciones deletéreas en las dos poblaciones diferirán con el tiempo, por deriva genética . Sin embargo, es muy poco probable que las mismas mutaciones deletéreas sean comunes en ambas poblaciones después de un largo período de separación. Dado que las mutaciones con pérdida de función tienden a ser recesivas (dado que las mutaciones dominantes de este tipo generalmente evitan que el organismo se reproduzca y, por lo tanto, transmita el gen a la siguiente generación), el resultado de cualquier cruce entre las dos poblaciones será más adecuado que el padre.

Este artículo trata el caso específico de sobredominio de aptitud , donde la ventaja de aptitud de la cruz es causada por ser heterocigoto en un solo locus específico .

Confirmación experimental

Se han demostrado casos de ventaja heterocigota en varios organismos, incluidos los seres humanos. La primera confirmación experimental de la ventaja de los heterocigotos fue con Drosophila melanogaster , una mosca de la fruta que ha sido un organismo modelo para la investigación genética. En un estudio clásico sobre la mutación del ébano, Kalmus demostró cómo el polimorfismo puede persistir en una población a través de la ventaja heterocigota. [6]

Si la debilidad fuera el único efecto del alelo mutante, por lo que solo transmitiera desventajas, la selección natural eliminaría esta versión del gen hasta que se extinguiera de la población. Sin embargo, la misma mutación también transmitió ventajas, proporcionando una viabilidad mejorada para los individuos heterocigotos. El heterocigoto no expresó ninguna de las desventajas de los homocigotos, pero ganó una viabilidad mejorada. El homocigoto de tipo salvaje estaba perfectamente sano, pero no poseía la viabilidad mejorada del heterocigoto y, por tanto, estaba en desventaja en comparación con el heterocigoto en cuanto a supervivencia y reproducción.

Esta mutación, que a primera vista parecía ser dañina, confería una ventaja suficiente a los heterocigotos para hacerla beneficiosa, de modo que permanecía en equilibrio dinámico en el acervo genético. Kalmus introdujo moscas con la mutación de ébano a una población de tipo salvaje. El alelo del ébano persistió a través de muchas generaciones de moscas en el estudio, con frecuencias de genotipo que variaban del 8% al 30%. En poblaciones experimentales, el alelo del ébano fue más prevalente y, por lo tanto, ventajoso cuando las moscas se criaron a temperaturas bajas y secas, pero menos en ambientes cálidos y húmedos.

En genética humana

Anemia de células falciformes

La anemia de células falciformes (SCA) es un trastorno genético causado por la presencia de dos alelos incompletamente recesivos. Cuando los glóbulos rojos de una víctima se exponen a condiciones de bajo oxígeno , las células pierden su forma redonda saludable y adquieren forma de hoz. Esta deformación de las células puede provocar que se alojen en capilares, privando a otras partes del cuerpo de suficiente oxígeno. Cuando no se trata, una persona con PCS puede sufrir episodios periódicos dolorosos, que a menudo causan daños en los órganos internos , accidentes cerebrovasculares o anemia . Por lo general, la enfermedad provoca una muerte prematura.

Posible ventaja de ser heterocigoto para la anemia de células falciformes (A) frente a la respuesta normal de las células sanguíneas (B) cuando se infecta con malaria.

Debido a que el trastorno genético es incompletamente recesivo, una persona con un solo alelo SCA y un alelo no afectado tendrá un fenotipo "mixto" : la víctima no experimentará los efectos nocivos de la enfermedad, pero aún poseerá un rasgo de células falciformes., por el cual algunos de los glóbulos rojos sufren efectos benignos de SCA, pero nada lo suficientemente grave como para ser dañino. Aquellos afectados por el rasgo de células falciformes también se conocen como portadores: si dos portadores tienen un hijo, hay un 25% de probabilidad de que su hijo tenga SCA, un 50% de probabilidad de que su hijo sea portador y un 25% de probabilidad de que el el niño no tendrá SCA ni será portador. Si la presencia del alelo SCA conferiera solo rasgos negativos, se esperaría que su frecuencia alélica disminuyera generación tras generación, hasta que su presencia fuera completamente eliminada por selección y por casualidad.

Sin embargo, evidencia convincente indica que, en áreas con brotes persistentes de malaria , los individuos con el estado heterocigoto tienen una clara ventaja (y esta es la razón por la que los individuos con alelos heterocigotos son mucho más comunes en estas áreas). [7] [8]Aquellos con el rasgo benigno de la hoz poseen resistencia a la infección por paludismo. El patógeno que causa la enfermedad pasa parte de su ciclo en los glóbulos rojos y desencadena una caída anormal de los niveles de oxígeno en la célula. En los portadores, esta caída es suficiente para desencadenar la reacción de células falciformes completa, lo que lleva a que las células infectadas se eliminen rápidamente de la circulación y limite fuertemente el progreso de la infección. Estos individuos tienen una gran resistencia a las infecciones y tienen una mayor probabilidad de sobrevivir a los brotes. Sin embargo, aquellos con dos alelos para SCA pueden sobrevivir a la malaria, pero típicamente morirán a causa de su enfermedad genética a menos que tengan acceso a atención médica avanzada. Aquellos del caso homocigótico "normal" o de tipo salvaje tendrán una mayor probabilidad de transmitir sus genes con éxito,en el sentido de que no hay posibilidad de que su descendencia sufra de SCA; sin embargo, son más susceptibles a morir de infección por malaria antes de tener la oportunidad de transmitir sus genes.

Esta resistencia a la infección es la razón principal por la que todavía existen el alelo SCA y la enfermedad SCA. Se encuentra con mayor frecuencia en poblaciones donde la malaria era y a menudo sigue siendo un problema grave. Aproximadamente uno de cada 10 afroamericanos es portador, [9]ya que su ascendencia reciente es de regiones afectadas por la malaria. Otras poblaciones de África, India, el Mediterráneo y Oriente Medio también tienen frecuencias alélicas más altas. A medida que el tratamiento antipalúdico eficaz esté cada vez más disponible para las poblaciones afectadas por el paludismo, se espera que disminuya la frecuencia de alelos para SCA, siempre que los tratamientos SCA no estén disponibles o sean sólo parcialmente eficaces. Si se dispone de tratamientos eficaces para la anemia de células falciformes en el mismo grado, las frecuencias alélicas deberían permanecer en sus niveles actuales en estas poblaciones. En este contexto, la "eficacia del tratamiento" se refiere a la aptitud reproductiva que otorga, más que al grado de alivio del sufrimiento.

Fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad monogénica hereditaria autosómica recesiva de los pulmones , las glándulas sudoríparas y el sistema digestivo . El trastorno es causado por el mal funcionamiento de la proteína CFTR , que controla el transporte entre membranas de iones de cloruro , que es vital para mantener el equilibrio del agua en el cuerpo. La proteína que funciona mal hace que se forme un moco viscoso en los pulmones y el tracto intestinal. Antes de los tiempos modernos, los niños nacidos con FQ tenían una esperanza de vida de solo unos pocos años, pero la medicina moderna ha hecho posible que estas personas vivan hasta la edad adulta. Sin embargo, incluso en estas personas, la FQ suele causar infertilidad masculina.. Es la enfermedad genética más común entre las personas de ascendencia europea .

La presencia de una sola mutación de la FQ puede influir en la supervivencia de las personas afectadas por enfermedades que implican la pérdida de fluidos corporales, normalmente debido a la diarrea. La más común de estas enfermedades es el cólera , que solo comenzó a matar a los europeos milenios después de que la frecuencia de la mutación de la FQ ya se estableciera en la población. Otra enfermedad de este tipo contra la que la FQ puede proteger es la fiebre tifoidea . [10] Aquellos con cólera a menudo mueren por deshidratación debido a la pérdida de agua intestinal. Se utilizó un modelo de ratón de FQ para estudiar la resistencia al cólera, y los resultados se publicaron en Science.en 1994 (Gabriel, et al.). El ratón heterocigoto (portador) tenía menos diarrea secretora que los ratones normales no portadores. Así, por un tiempo pareció que la resistencia al cólera explicaba la ventaja selectiva de ser portador de FQ y por qué el estado de portador era tan frecuente.

Esta teoría ha sido cuestionada. Hogenauer y col. [11] han desafiado esta teoría popular con un estudio en humanos. Los datos anteriores se basaron únicamente en experimentos con ratones. Estos autores encontraron que el estado heterocigoto era indistinguible del estado no portador.

Otra teoría de la prevalencia de la mutación de FQ es que proporciona resistencia a la tuberculosis . La tuberculosis fue responsable del 20% de todas las muertes europeas entre 1600 y 1900, por lo que incluso una protección parcial contra la enfermedad podría explicar la frecuencia genética actual. [12]

La hipótesis más reciente, publicada en el Journal of Theoretical Biology, propuso que una sola mutación de la FQ otorgara una ventaja respiratoria para los primeros europeos que migraban hacia el norte hacia el páramo polvoriento dejado por el Último Máximo Glacial . [13]

A partir de 2016, la presión selectiva por la alta prevalencia genética de las mutaciones de la FQ aún es incierta y puede deberse a una deriva genética imparcial más que a una ventaja selectiva. Aproximadamente una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora de la enfermedad, y uno de cada 2500 a 3000 niños nacidos se ve afectado por la fibrosis quística.

Triosefosfato isomerasa

La triosafosfato isomerasa (TPI) es una enzima central de la glucólisis , la principal vía para que las células obtengan energía al metabolizar los azúcares . En los seres humanos, ciertas mutaciones dentro de esta enzima , que afectan la dimerización de esta proteína, son la causa de una enfermedad rara, la deficiencia de triosafosfato isomerasa . Otras mutaciones, que inactivan la enzima (= alelos nulos ) son letales cuando se heredan de manera homocigótica (dos copias defectuosas del gen TPI), pero no tienen un efecto obvio en los heterocigotos.(una copia defectuosa y una normal). Sin embargo, la frecuencia de alelos nulos heterocigotos es mucho mayor de lo esperado, lo que indica una ventaja heterocigótica para los alelos nulos de TPI. Se desconoce la razón; sin embargo, nuevos resultados científicos sugieren que las células que tienen una actividad de TPI reducida son más resistentes al estrés oxidativo . PlosOne, diciembre de 2006

Resistencia a la infección por el virus de la hepatitis C

Existe evidencia de que la heterocigosidad genética en humanos proporciona una mayor resistencia a ciertas infecciones virales. Existe una proporción significativamente menor de heterocigosidad de HLA-DRB1 entre los casos infectados por el VHC que entre los casos no infectados. Las diferencias fueron más pronunciadas con los alelos representados como supertipos funcionales (P = 1,05 × 10 −6 ) que los representados como genotipos de baja resolución (P = 1,99 × 10 −3 ). Estos hallazgos constituyen evidencia de que la heterocigosidad proporciona una ventaja entre los portadores de diferentes alelos de supertipo HLA-DRB1 contra la progresión de la infección por VHC a enfermedad hepática en etapa terminal en una población de estudio a gran escala y a largo plazo. [14]

Heterocigosidad del MHC y preferencias olfativas humanas

Múltiples estudios han demostrado, en experimentos doble ciego, que las hembras prefieren el aroma de los machos que son heterocigotos en los tres loci del MHC . [15] [16] Las razones propuestas para estos hallazgos son especulativas; sin embargo, se ha argumentado que la heterocigosidad en los loci del MHC da como resultado más alelos para luchar contra una variedad más amplia de enfermedades, posiblemente aumentando las tasas de supervivencia contra una gama más amplia de enfermedades infecciosas. [17] La última afirmación ha sido probada en un experimento, que mostró que los ratones exogamiantes exhiben heterocigosis MHC mejorando su salud y tasas de supervivencia contra infecciones de cepas múltiples. [18]

BAFF y enfermedad autoinmune

El factor de activación de células B (BAFF) es una citocina codificada por el gen TNFSF13B. Una variante del gen que contiene una deleción (GCTGT—> A) produce una transcripción de ARNm más corta que escapa a la degradación por microARN , aumentando así la expresión de BAFF, que en consecuencia regula al alza la respuesta inmune humoral. Esta variante se asocia con lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple , pero los portadores heterocigotos de la variante tienen menor susceptibilidad a la infección por malaria. [19]

Ver también

  • Polimorfismo equilibrado
  • Vigor híbrido
  • Mestizaje
  • Sobredominio
  • Polimorfismo (biología)

Notas

  1. ^ Charlesworth D, Willis JH (noviembre de 2009). "La genética de la depresión endogámica". Nat. Rev. Genet . 10 (11): 783–96. doi : 10.1038 / nrg2664 . PMID  19834483 . S2CID  771357 .
  2. ↑ a b Carr DE, Dudash MR (junio de 2003). "Enfoques recientes sobre la base genética de la depresión endogámica en las plantas" . Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 358 (1434): 1071–84. doi : 10.1098 / rstb.2003.1295 . PMC 1693197 . PMID 12831473 .  
  3. ^ Chen ZJ (febrero de 2010). "Mecanismos moleculares de poliploidía y vigor híbrido" . Tendencias Plant Sci . 15 (2): 57–71. doi : 10.1016 / j.tplants.2009.12.003 . PMC 2821985 . PMID 20080432 .  
  4. ^ Baranwal VK, Mikkilineni V, Zehr UB, Tyagi AK, Kapoor S (noviembre de 2012). "Heterosis: ideas emergentes sobre el vigor híbrido" . J. Exp. Bot . 63 (18): 6309-14. doi : 10.1093 / jxb / ers291 . PMID 23095992 . 
  5. ^ Han Z, Mtango NR, Patel BG, Sapienza C, Latham KE (octubre de 2008). "Vigor híbrido y efectos epigenéticos transgeneracionales en el fenotipo de embrión de ratón temprano" . Biol. Reprod . 79 (4): 638–48. doi : 10.1095 / biolreprod.108.069096 . PMC 2844494 . PMID 18562704 .  
  6. ↑ Kalmus, H. (1945). "Respuestas adaptativas y selectivas de una población de Drosophila melanogaster que contiene e y e + a las diferencias de temperatura, humedad y selección para la velocidad de desarrollo". Revista de Genética . 47 : 58–63. doi : 10.1007 / BF02989038 . S2CID 27175926 . 
  7. ^ Bridges, Kenneth (2 de abril de 2002). "Malaria y el gen de la hemoglobina falciforme" . Centro de información para los trastornos drepanocíticos y talasémicos . Archivado desde el original el 27 de noviembre de 2011.
  8. ^ Bunn, H. Franklin (1 de noviembre de 2012). "El triunfo del bien sobre el mal: protección del gen falciforme contra la malaria". Sangre . 10 (1182): 20–24.
  9. ^ Lazarin GA; Haque ES; Nazareth S .; Iori K .; Patterson AS; Jacobson JL; Marshall JR; Seltzer WK; Patrizio P .; Evans EA; Srinivasan BS (2013). "Una estimación empírica de las frecuencias de los portadores de más de 400 variantes mendelianas causales: resultados de una muestra clínica étnicamente diversa de 23.453 individuos" . Gineta. Med . 15 (3): 178–186. doi : 10.1038 / gim.2012.114 . PMC 3908551 . PMID 22975760 .  
  10. ^ Josefson, Deborah (16 de mayo de 1998). "El gen CF puede proteger contra la fiebre tifoidea". Revista médica británica . 316 (7143): 1481. doi : 10.1136 / bmj.316.7143.1477j . PMID 9616022 . S2CID 27062771 .  
  11. ^ Högenauer C, Santa Ana CA, Porter JL, et al. (Diciembre de 2000). "Secreción activa de cloruro intestinal en portadores humanos de mutaciones de fibrosis quística: una evaluación de la hipótesis de que los heterocigotos tienen secreción de cloruro intestinal activa subnormal" . Soy. J. Hum. Genet . 67 (6): 1422–7. doi : 10.1086 / 316911 . PMC 1287919 . PMID 11055897 .  
  12. ↑ MacKenzie, Debora (7 de septiembre de 2006). "El gen de la fibrosis quística protege contra la tuberculosis" . Científico nuevo.
  13. ^ Borzan V, Tomašević B, Kurbel S (2014). "Hipótesis: posibles ventajas respiratorias para los portadores heterocigotos de mutaciones vinculadas a la fibrosis quística durante el clima polvoriento de la última glaciación". J Theor Biol . 363 : 164-168. doi : 10.1016 / j.jtbi.2014.08.015 . PMID 25150458 . 
  14. ^ Hraber P, Kuiken C, Yusim K (diciembre de 2007). "Evidencia de la ventaja heterocigota del antígeno leucocitario humano contra la infección por el virus de la hepatitis C" . Hepatología . 46 (6): 1713–21. doi : 10.1002 / hep.21889 . PMID 17935228 . 
  15. ^ Rikowski A, Grammer K (mayo de 1999). "Olor, simetría y atractivo del cuerpo humano" . Proc. Biol. Sci . 266 (1422): 869–74. doi : 10.1098 / rspb.1999.0717 . PMC 1689917 . PMID 10380676 .  
  16. ^ Thornhill R, Gangestad S, Miller R, Scheyd G, McCollough J, Franklin M (marzo-abril de 2013). "Principales genes complejos de histocompatibilidad, simetría y atractivo del olor corporal en hombres y mujeres" . Ecología del comportamiento . 14 (5): 668–678. doi : 10.1093 / beheco / arg043 .
  17. ^ Buss, David M. (2005). El manual de psicología evolutiva . John Wiley e hijos. pag. 357. ISBN 978-0-471-72722-4.
  18. ^ Penn DJ, Damjanovich K, Potts WK (agosto de 2002). "La heterocigosidad del MHC confiere una ventaja selectiva contra las infecciones por múltiples cepas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 376 (17): 11260–4. Código bibliográfico : 2002PNAS ... 9911260P . doi : 10.1073 / pnas.162006499 . PMC 123244 . PMID 12177415 .  
  19. ^ Steri M, y col. (Abril de 2017). "Sobreexpresión de la citocina BAFF y riesgo de autoinmunidad" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 46 (17): 1615–26. doi : 10.1056 / NEJMoa1610528 . PMC 5605835 . PMID 28445677 .