El sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en humanos está codificada por el gen IRS-1 . [5] Es una proteína de 131 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. [6] Contiene un único dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo N-terminal y un dominio PTB ca. 40 residuos aguas abajo de esto, seguidos de una cola C-terminal pobremente conservada. [7] Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogén) e IRS4 , es homólogo a la proteína chico de Drosophila , cuya alteración extiende la vida media de las moscas hasta en un 48%.[8] De manera similar, los ratones mutantes Irs1experimentan una extensión de vida moderada y patologías relacionadas con la edad tardía. [9]
IRS1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1IRS , 1K3A , 1QQG , 2Z8C |
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Identificadores |
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Alias | IRS1 , HIRS-1, sustrato del receptor de insulina 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 147545 MGI : 99454 HomoloGene : 4049 GeneCards : IRS1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
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| Banda | 2q36.3 | Comienzo | 226,731,312 pb [1] |
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Final | 226,799,820 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
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| Banda | 1 C5 | 1 42,0 cm | Comienzo | 82,233,101 pb [2] |
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Final | 82.291.416 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • similar a la insulina del receptor del factor de crecimiento de unión • receptor transmembrana de proteína tirosina quinasa adaptador actividad • dominio SH2 de unión • actividad transductor de señal • fosfatidilinositol 3-quinasa de unión • GO: proteína de unión a 0.001.948 • proteína quinasa C de unión • fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3 -actividad de quinasa • Actividad de 1-fosfatidilinositol-3-quinasa • Unión de residuos de fosfotirosina • Unión de receptor de insulina
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Componente celular | • citoplasma • orgánulo delimitado por la membrana intracelular • caveola • complejo receptor de insulina • núcleo • citosol • membrana plasmática
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Proceso biológico | • regulación positiva de la beta-oxidación de ácidos grasos • regulación positiva de la importación de glucosa • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina • regulación negativa de la secreción de insulina • regulación positiva del proceso biosintético del glucógeno • homeostasis de la glucosa • respuesta a la hormona peptídica • regulación positiva de la glucosa Proceso metabólico • Cascada de MAPK • Regulación positiva de la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa • Respuesta a la insulina • Regulación negativa de la vía de señalización del receptor de insulina • Regulación positiva de la proliferación de la población celular • Respuesta celular al estímulo de la insulina • Señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • Regulación positiva de la insulina vía de señalización del receptor • señalización mediada por fosfatidilinositol • transducción de señales • vía de señalización del receptor de insulina • proceso biosintético de fosfatidilinositol fosfato • proceso biosintético de fosfatidilinositol-3-fosfato • vía de señalización mediada por interleucina-7 • regulación positiva de la proteína quinasa Señalización B • respuesta celular a los ácidos grasos
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 226,73 - 226,8 Mb | Crónicas 1: 82,23 - 82,29 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Sustrato receptor de insulina 1 juega un papel clave en la transmisión de señales de la insulina y (similar a la insulina factor-1 de crecimiento IGF-1 ) receptores a vías intracelulares PI3K / Akt y Erk MAP quinasa vías. La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que portan el dominio de homología SH2, como PI3K, complejo Grb-2 / Sos y SHP2 . PI3K, involucrado en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta Akt quinasa. Además, la quinasa Akt se activa mediante la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC por PDK1 . Esta fosforilación está ausente en tejidos que carecen de IRS-1. A la cascada le sigue la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2 / Sos, también conocido como complejo del factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1 / 2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. [7]
La fosforilación de tirosina de los receptores de insulina o receptores de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular , induce la unión citoplásmica de IRS-1 a estos receptores, a través de sus dominios PTB . A continuación, estos receptores fosforilan múltiples residuos de tirosina del propio IRS-1. Esto permite que IRS-1 active varias vías de señalización, incluida la vía PI3K y la vía MAP quinasa .
Una fosforilación alternativa de múltiples sitios de serina / treonina en IRS-1 regula la señalización de insulina positiva y negativamente. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo tanto, los mecanismos de regulación de IRS-1 por fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que el TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación S / T de múltiples sitios, lo que da como resultado un bloqueo de la interacción entre el IRS-1 y el péptido del dominio de yuxtamembrana, convirtiendo así al IRS-1 en un estado inactivo. [7]
El IRS-1 desempeña una función biológica importante para las vías metabólicas y mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones deficientes de IRS1 tienen solo un fenotipo diabético leve , pero un deterioro pronunciado del crecimiento, es decir, los ratones knockout para IRS-1 solo alcanzan el 50% del peso de ratones normales.
Los niveles de proteína celular de IRS-1 están regulados por la ligasa de ubiquitina Cullin7 E3 , que se dirige al IRS-1 para la degradación mediada por ubiquitina por el proteasoma . [10] Diferente fosforilación de serina de IRS-1, causada por varias moléculas, como ácidos grasos , TNFα y AMPK , tiene diferentes efectos sobre la proteína, pero la mayoría de estos efectos incluyen re-localización celular, cambios conformacionales y estéricos. Estos procesos conducen a una disminución de la fosforilación de tirosina por los receptores de insulina y una disminución del reclutamiento de PI3K. En conjunto, estos mecanismos estimulan la degradación del IRS-1 y la resistencia a la insulina. Otras vías inhibidoras incluyen proteínas SOCS y O-GlcNAcilación de IRS-1. Las proteínas SOCS actúan uniéndose al IR e interfiriendo con la fosforilación IR del IRS-1, atenuando así la señalización de la insulina. También pueden unirse a JAK , provocando una disminución posterior en la fosforilación de tirosina IRS-1. Durante la resistencia a la insulina inducida por hiperglucemia , la glucosa se acumula en los tejidos como su metabolito de hexosamina UDP-GlcNAc . Este metabolito, si está presente en grandes cantidades, conduce a modificaciones de la proteína O-GlcNAc. El IRS-1 puede sufrir esta modificación, lo que da como resultado su fosforilación y supresión funcional. [11]
Se ha demostrado que el IRS1 interactúa (también actividad concertada [12] ) con:
- Bcl-2 , [13]
- Grb2 , [14] [15] [16]
- INSR , [17] [18]
- IGF1R , [19] [20] [12]
- JAK1 , [21] [22]
- JAK2 , [21] [23]
- MAPK8 , [17] [24]
- PIK3R1 [15] [25] [26] [27]
- PIK3R3 , [28] [29]
- PTK2 , [30]
- PTPN11 , [31] [32]
- PTPN1 , [33] [34] y
- YWHAE . [35]
IRS-1, como proteína adaptadora de señalización, es capaz de integrar diferentes cascadas de señalización, lo que indica su posible papel en la progresión del cáncer. [36] Se sabe que la proteína IRS-1 está involucrada en varios tipos de cáncer, incluidos el colorrectal , [37] de pulmón , [38] de próstata y de mama . [39] El IRS-1 integra la señalización del receptor de insulina ( InsR ), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 ( IGF1R ) y muchos otros receptores de citocinas y está elevado en las células inducidas por β-catenina . Alguna evidencia muestra que los complejos TCF / LEF -β-catenina regulan directamente IRS-1. El IRS-1 es necesario para el mantenimiento del fenotipo neoplasmático en células mutadas de poliposis coli adenomatosa (APC), también es necesario para la transformación en células de β-catenina oncogénicas que expresan ectópicamente. El mutante dominante negativo de IRS-1 funciona como supresor de tumores , mientras que el IRS-1 ectópico estimula la transformación oncogénica. El IRS-1 está regulado positivamente en los cánceres colorrectales (CRC) con niveles elevados de β-catenina, c-MYC , InsRβ e IGF1R. IRS-1 promueve la metástasis del CCR en el hígado. [37] La disminución de la apoptosis de las células madre de las criptas se relaciona con el riesgo de cáncer de colon. La expresión reducida de IRS-1 en ratones mutados Apc (min / +) muestra un aumento de la apoptosis inducida por irradiación en la cripta. La deficiencia en IRS-1 - parcial (+/-) o absoluta (- / -) - en ratones Apc (min / +) demuestra una cantidad reducida de tumores en comparación con IRS-1 (+ / +) / Apc (min / +) ratones. [40]
En la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549, la sobreexpresión de IRS-1 conduce a un crecimiento reducido. Recientemente se ha pensado que los neutrófilos que se infiltran en el tumor ajustan el crecimiento y la invasividad del tumor. Se muestra que la elastasa de neutrófilos degrada el IRS-1 al obtener acceso al compartimento endosómico de la célula de carcinoma. La degradación de IRS-1 induce la proliferación celular en adenocarcinomas de ratón y humanos. La ablación de IRS-1 altera la señalización aguas abajo a través de la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), lo que provoca una mayor interacción con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFR ). Por tanto, el IRS-1 actúa como regulador principal de PI3K en el adenocarcinoma de pulmón. [38]
Alguna evidencia muestra el papel de IRS-1 en el carcinoma hepatocelular ( HCC ). En el modelo de rata, la sobreexpresión focal de IRS-1 se asocia con eventos tempranos de hepatocarcinogénesis. Durante la progresión de focos preneoplásicos hacia carcinomas hepatocelulares, la expresión de IRS-1 disminuye gradualmente, lo que caracteriza un cambio metabólico que se dirige hacia un fenotipo neoplásico maligno. [41] Los ratones transgénicos, que coexpresan la proteína IRS-1 y la hepatitis Bx ( HBx ), muestran una tasa más alta de displasia hepatocelular que resulta en el desarrollo de HCC. Expresados por sí solos, IRS-1 y HBx no son suficientes para inducir alteraciones neoplásicas en el hígado, aunque su expresión apareada activa las cascadas IN / IRS-1 / MAPK y Wnt / β-catenina, lo que provoca la transformación de HCC. [42]
Las células de cáncer de próstata LNCaP aumentan la adhesión celular y disminuyen la motilidad celular a través del mecanismo independiente de IGF-1 , cuando el IRS-1 se expresa ectópicamente en las células. Estos efectos están mediados por PI3K. La fosforilación no canónica de la serina 612 por PI3K de la proteína IRS-1 se debe a la hiperactivación de la vía Akt / PK B en LNCaP. IRS-1 interactúa con la integrina α5β1, activando una cascada de señalización alternativa. Esta cascada da como resultado una disminución de la motilidad celular que se opone al mecanismo dependiente de IGF-1. La pérdida de la expresión de IRS-1 y las mutaciones de PTEN en las células LNCaP podrían promover la metástasis. [43] Los estudios ex vivo de la participación del IRS-1 en el cáncer de próstata muestran resultados ambiguos. La regulación a la baja de IGF1R en biopsias de médula ósea de cáncer de próstata metastásico va junto con la regulación a la baja de IRS-1 y una reducción significativa de PTEN en 3 de cada 12 casos. La mayoría de los tumores todavía expresan IRS-1 e IGF1R durante la progresión de la enfermedad metastásica. [44]
El IRS-1 tiene un papel funcional en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de PTEN en células de cáncer de mama epitelial MCF-7 inhibe el crecimiento celular al inhibir la vía MAPK. La fosforilación de ERK a través de la vía IRS-1 / Grb-2 / Sos es inhibida por la actividad fosfatasa de PTEN. PTEN no tiene efecto sobre la activación MAPK independiente del IRS-1. Cuando se trata con insulina , la expresión ectópica de PTEN en MCF-7 suprime la formación del complejo IRS-1 / Grb-2 / Sos debido a la fosforilación diferencial de IRS-1. [45] La sobreexpresión de IRS-1 se ha relacionado con la resistencia a los antiestrógenos y la independencia hormonal en el cáncer de mama. El tamoxifeno ( TAM ) inhibe la función de IRS-1, por lo tanto suprime la cascada de señalización de IRS-1 / PI3K en la línea celular MCF-7 positiva para el receptor de estrógeno (ER +). El ARNip de IRS-1 es capaz de reducir el nivel de transcripción de IRS-1, reduciendo así la expresión de proteínas en las células MCF-7 ER +. La reducción de IRS-1 conduce a una menor supervivencia de estas células. Los efectos del tratamiento con ARNip se suman a los efectos del tratamiento con TAM. [46] Los IGFR y la coacción de estrógenos facilitan el crecimiento en diferentes líneas celulares de cáncer de mama, sin embargo, la amplificación de la señalización de IGF1R puede anular la necesidad de estrógenos para la transformación y el crecimiento de las células MCF-7. La sobreexpresión de IRS-1 en las células de cáncer de mama disminuyó los requisitos de estrógeno. Esta disminución depende de los niveles de IRS-1 en las células. [47] El estradiol mejora la expresión de IRS-1 y la actividad de las rutas ERK1 / 2 y PI3K / Akt en células MCF-7 y CHO transfectadas con el promotor IRS-1 de ratón . El estradiol actúa directamente sobre las secuencias reguladoras de IRS-1 y regula positivamente la producción de ARNm de IRS-1. [48] Se observa una disminución del crecimiento celular dependiente / independiente del anclaje y el inicio de la muerte celular en condiciones de estrógeno y factor de crecimiento bajo en células MCF-7 con IRS-1 regulado negativamente. [49] mir126 se subexpresa en las células de cáncer de mama. mir126 se dirige a IRS-1 a nivel transcripcional e inhibe la transición de la fase G1 / G0 a la fase S durante el ciclo celular en las células HEK293 y MCF-7. [50] Los ratones transgénicos que sobreexpresan IRS-1 desarrollan cáncer de mama metastásico. Los tumores muestran una diferenciación escamosa que está asociada con la vía de la β-catenina. El IRS-1 interactúa con la β-catenina tanto in vitro como in vivo . [51] El IRS-1 y su homólogo IRS-2 desempeñan funciones distintas en la progresión y la metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de cualquiera de ellos es suficiente para causar tumorogénesis in vivo . La frecuencia de metástasis pulmonares en el tumor deficiente en IRS-1 está elevada en oposición al tumor deficiente en IRS-2, donde está disminuida. Básicamente, el IRS-2 tiene un impacto positivo en la metástasis del cáncer de mama, mientras que se observa un potencial metastásico más fuerte cuando el IRS-1 está regulado a la baja. [ cita requerida ] IRS-1 se expresa fuertemente en carcinoma ductal in situ , cuando IRS-2 está elevado en tumores invasivos. El aumento de IRS-1 hace que las células MCF-7 sean susceptibles a agentes quimioterapéuticos específicos, como taxol , etopósido y vincristina . Por lo tanto, el IRS-1 puede ser un buen indicador de la efectividad de las terapias con medicamentos específicos para el tratamiento del cáncer de mama. [52]