De Wikipedia, la enciclopedia libre
Ir a navegaciónSaltar a buscar
Inmunoterapia contra el cáncer
Péptido unido a Rituximab FAB.png
Péptido epítopo de CD20 obligado a rituximab FAB
EspecialidadInmuno-oncología

La inmunoterapia contra el cáncer (a veces llamada inmuno-oncología ) es la estimulación artificial del sistema inmunológico para tratar el cáncer , mejorando la capacidad natural del sistema inmunológico para combatir la enfermedad. Es una aplicación de la investigación fundamental de la inmunología del cáncer y una subespecialidad creciente de la oncología .

La inmunoterapia contra el cáncer aprovecha el hecho de que las células cancerosas a menudo tienen antígenos tumorales , moléculas en su superficie que pueden ser detectadas por las proteínas de anticuerpos del sistema inmunológico, uniéndose a ellas. Los antígenos tumorales son a menudo proteínas u otras macromoléculas (p. Ej., Carbohidratos ). Los anticuerpos normales se unen a patógenos externos, pero los anticuerpos de inmunoterapia modificados se unen a los antígenos tumorales marcando e identificando las células cancerosas para que el sistema inmunológico las inhiba o las mate.

En 2018, el inmunólogo estadounidense James P. Allison y el inmunólogo japonés Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa. [1]

Historia

"Durante los siglos XVII y XVIII, se generalizaron varias formas de inmunoterapia en el cáncer ... En los siglos XVIII y XIX, se utilizaron apósitos sépticos que contenían tumores ulcerosos para el tratamiento del cáncer. Las heridas quirúrgicas se dejaron abiertas para facilitar el desarrollo de la infección , y se crearon llagas purulentas deliberadamente ... Uno de los efectos más conocidos de los microorganismos sobre ... el cáncer se informó en 1891, cuando un cirujano estadounidense, William Coley , inoculó a pacientes que tenían tumores inoperables con [ Streptococcus pyogenes ] ". [2]"Coley [había] revisado a fondo la literatura disponible en ese momento y encontró 38 informes de pacientes con cáncer con erisipela febril accidental o iatrogénica. En 12 pacientes, el sarcoma o carcinoma había desaparecido por completo; los otros habían mejorado sustancialmente. Coley decidió intentar el uso terapéutico de la erisipela iatrogénica… " [3] " Coley desarrolló una toxina que contenía bacterias muertas por calor [ Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens ]. Hasta 1963, este tratamiento se utilizó para el tratamiento del sarcoma ". [2] "Coley inyectó bacterias o productos bacterianos a más de 1000 pacientes con cáncer". [4]El 51,9% de los pacientes [de Coley] con sarcomas de tejidos blandos inoperables mostraron una regresión tumoral completa y sobrevivieron más de 5 años, y el 21,2% de los pacientes no tenían evidencia clínica de tumor al menos 20 años después de este tratamiento ... " [2] Investigación continuó en el siglo XX con la Dra. Maria O'Connor Hornung en la Escuela de Medicina de Tulane [5] [6]

Categorías

Las inmunoterapias se pueden clasificar como activas o pasivas. La inmunoterapia activa se dirige específicamente a las células tumorales a través del sistema inmunológico. Los ejemplos incluyen vacunas contra el cáncer y células CAR-T y terapias con anticuerpos dirigidos. Por el contrario, la inmunoterapia pasiva no se dirige directamente a las células tumorales, sino que mejora la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas. Los ejemplos incluyen inhibidores de puntos de control y citocinas .

Las terapias celulares activas tienen como objetivo destruir las células cancerosas mediante el reconocimiento de distintos marcadores conocidos como antígenos . En las vacunas contra el cáncer, el objetivo es generar una respuesta inmune a estos antígenos a través de una vacuna. Actualmente, solo se ha aprobado una vacuna ( sipuleucel-T para el cáncer de próstata). En las terapias mediadas por células como la terapia con células CAR-T, las células inmunitarias se extraen del paciente, se diseñan genéticamente para reconocer antígenos específicos del tumor y se devuelven al paciente. Los tipos de células que se pueden usar de esta manera son las células asesinas naturales (NK) , las células asesinas activadas por linfocinas , las células T citotóxicas y las células dendríticas.. Finalmente, se pueden desarrollar anticuerpos específicos que reconozcan las células cancerosas y se dirijan a ellas para su destrucción por parte del sistema inmunológico. Ejemplos de tales anticuerpos incluyen rituximab (dirigido a CD-20), trastuzumab (dirigido a HER-2) y cetuximab (dirigido a EGFR).

Las terapias de anticuerpos pasivos tienen como objetivo aumentar la actividad del sistema inmunológico sin dirigirse específicamente a las células cancerosas. Por ejemplo, las citocinas estimulan directamente el sistema inmunológico y aumentan la actividad inmunológica. Los inhibidores de los puntos de control se dirigen a las proteínas ( puntos de control inmunitarios ) que normalmente amortiguan la respuesta inmunitaria. Esto mejora la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas. La investigación actual está identificando nuevos objetivos potenciales para mejorar la función inmunológica. Los inhibidores de puntos de control aprobados incluyen anticuerpos como ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab .

Inmunoterapia celular

Terapia con células dendríticas

Las células sanguíneas se extraen del cuerpo, se incuban con antígenos tumorales y se activan. Las células dendríticas maduras se devuelven al donante original portador de cáncer para inducir una respuesta inmunitaria.

La terapia con células dendríticas provoca respuestas antitumorales al hacer que las células dendríticas presenten antígenos tumorales a los linfocitos, lo que las activa, preparándolas para matar otras células que presenten el antígeno. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos (APC) en el sistema inmunológico de los mamíferos. [7] En el tratamiento del cáncer, ayudan a seleccionar los antígenos del cáncer. [8] La única terapia de cáncer celular aprobada basada en células dendríticas es sipuleucel-T .

Un método para inducir a las células dendríticas a presentar antígenos tumorales es mediante la vacunación con lisados ​​tumorales autólogos [9] o péptidos cortos (pequeñas partes de proteína que corresponden a los antígenos proteicos de las células cancerosas). Estos péptidos a menudo se administran en combinación con adyuvantes ( sustancias altamente inmunogénicas ) para aumentar las respuestas inmunes y antitumorales. Otros adyuvantes incluyen proteínas u otras sustancias químicas que atraen y / o activan las células dendríticas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La fuente más común de antígenos utilizados para la vacuna de células dendríticas en el glioblastoma (GBM) como un tumor cerebral agresivo fueron el lisado del tumor completo, el ARN del antígeno del CMV y los péptidos asociados a tumores como EGFRvIII. [10]

Las células dendríticas también se pueden activar in vivo haciendo que las células tumorales expresen GM-CSF. Esto se puede lograr mediante ingeniería genética de células tumorales para producir GM-CSF o infectando células tumorales con un virus oncolítico que expresa GM-CSF.

Otra estrategia es eliminar las células dendríticas de la sangre de un paciente y activarlas fuera del cuerpo. Las células dendríticas se activan en presencia de antígenos tumorales, que pueden ser un único péptido / proteína específico del tumor o un lisado de células tumorales (una solución de células tumorales degradadas). Estas células (con adyuvantes opcionales) se infunden y provocan una respuesta inmunitaria.

Las terapias con células dendríticas incluyen el uso de anticuerpos que se unen a receptores en la superficie de las células dendríticas. Pueden añadirse antígenos al anticuerpo y pueden inducir la maduración de las células dendríticas y proporcionar inmunidad al tumor. Los receptores de células dendríticas como TLR3 , TLR7 , TLR8 o CD40 se han utilizado como dianas de anticuerpos. [8] La interfase célula dendrítica-célula NK también tiene un papel importante en la inmunoterapia. El diseño de nuevas estrategias de vacunación basadas en células dendríticas también debería abarcar la potencia estimulante de las células NK. Es fundamental incorporar sistemáticamente la monitorización de las células NK como resultado de los ensayos clínicos antitumorales basados ​​en CD. [ cita requerida ]

Medicamentos aprobados

Sipuleucel-T (Provenge) fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático en 2010. El tratamiento consiste en la eliminación de células presentadoras de antígeno de la sangre mediante leucoféresis y su cultivo con la proteína de fusión PA2024 hecha de GM- LCR y fosfatasa de ácido prostático prostático específico (PAP) y reinfundido. Este proceso se repite tres veces. [11] [12] [13] [14]

Terapia con células CAR-T

La premisa de la inmunoterapia CAR-T es modificar las células T para que reconozcan las células cancerosas con el fin de atacarlas y destruirlas de manera más eficaz. Los científicos recolectan células T de personas, las modifican genéticamente para agregar un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce específicamente las células cancerosas, luego infunden las células CAR-T resultantes en los pacientes para atacar sus tumores.

Medicamentos aprobados

Tisagenlecleucel (Kymriah), una terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), fue aprobada por la FDA en 2017 para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [15] Este tratamiento elimina las células CD19 positivas (células B) del cuerpo (incluidas las células enfermas, pero también las células productoras de anticuerpos normales).

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) es otro tratamiento CAR-T, aprobado en 2017 para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [dieciséis]

Terapia con anticuerpos

Se pueden diseñar muchas formas de anticuerpos.

Los anticuerpos son un componente clave de la respuesta inmune adaptativa , y juegan un papel central tanto en el reconocimiento de antígenos extraños como en la estimulación de una respuesta inmune. Los anticuerpos son proteínas en forma de Y producidas por algunas células B y están compuestas por dos regiones: un fragmento de unión a antígeno (Fab) , que se une a antígenos, y una región de fragmento cristalizable (Fc) , que interactúa con los llamados receptores Fc que se expresan en la superficie de diferentes tipos de células inmunitarias, incluidos macrófagos , neutrófilos y células NK. Muchos regímenes inmunoterapéuticos involucran anticuerpos. Anticuerpo monoclonalingenieros de tecnología y genera anticuerpos contra antígenos específicos, como los presentes en las superficies de los tumores. Estos anticuerpos que son específicos de los antígenos del tumor pueden luego inyectarse en un tumor.

Tipos de anticuerpos

Conjugación

Se utilizan dos tipos en los tratamientos contra el cáncer: [17]

  • Los anticuerpos monoclonales desnudos son anticuerpos sin elementos añadidos. La mayoría de las terapias con anticuerpos utilizan este tipo de anticuerpos.
  • Los anticuerpos monoclonales conjugados se unen a otra molécula, que es citotóxica o radiactiva . Los químicos tóxicos son los que se usan típicamente como medicamentos de quimioterapia , pero se pueden usar otras toxinas. El anticuerpo se une a antígenos específicos en las superficies de las células cancerosas, dirigiendo la terapia al tumor. Los anticuerpos radioactivos ligados a compuestos se denominan radiomarcados. Los anticuerpos quimioetiquetados o inmunotoxinas se marcan con moléculas quimioterapéuticas o toxinas, respectivamente. [18] La investigación también ha demostrado la conjugación de un agonista de TLR con un anticuerpo monoclonal antitumoral. [19]

Regiones FC

La capacidad de Fc para unirse a los receptores Fc es importante porque permite que los anticuerpos activen el sistema inmunológico. Las regiones Fc son variadas: existen en numerosos subtipos y pueden modificarse aún más, por ejemplo, con la adición de azúcares en un proceso llamado glicosilación . Los cambios en la región Fc pueden alterar la capacidad de un anticuerpo para participar en los receptores Fc y, por extensión, determinarán el tipo de respuesta inmune que desencadena el anticuerpo. [20] Por ejemplo, los bloqueadores de puntos de control inmunitarios que se dirigen a PD-1 son anticuerpos diseñados para unirse a PD-1 expresado por células T y reactivar estas células para eliminar tumores . [21] Medicamentos anti-PD-1contienen no solo una región Fab que se une a PD-1 sino también una región Fc. El trabajo experimental indica que la porción Fc de los medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer puede afectar el resultado del tratamiento. Por ejemplo, los fármacos anti-PD-1 con regiones Fc que se unen a receptores inhibidores de Fc pueden tener una eficacia terapéutica disminuida. [22] Los estudios de imágenes han demostrado además que la región Fc de los fármacos anti-PD-1 puede unirse a los receptores Fc expresados ​​por macrófagos asociados a tumores. Este proceso elimina los fármacos de sus objetivos previstos (es decir, moléculas de PD-1 expresadas en la superficie de las células T) y limita la eficacia terapéutica. [23] Además, los anticuerpos que se dirigen a la proteína coestimuladora CD40 requieren la participación de receptores Fc selectivos para una eficacia terapéutica óptima. [24]Juntos, estos estudios subrayan la importancia del estado de Fc en las estrategias de focalización de puntos de control inmunitarios basadas en anticuerpos .

Anticuerpos humanos / no humanos

Los anticuerpos pueden provenir de una variedad de fuentes, incluidas células humanas, ratones y una combinación de los dos (anticuerpos quiméricos). Diferentes fuentes de anticuerpos pueden provocar diferentes tipos de respuestas inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico humano puede reconocer anticuerpos de ratón (también conocidos como anticuerpos murinos) y desencadenar una respuesta inmunitaria contra ellos. Esto podría reducir la eficacia de los anticuerpos como tratamiento y provocar una reacción inmunitaria. Los anticuerpos quiméricos intentan reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos murinos reemplazando parte del anticuerpo con la correspondiente contraparte humana. Los anticuerpos humanizados son casi completamente humanos; solo las regiones determinantes de complementariedad de las regiones variablesderivan de fuentes murinas. Se han producido anticuerpos humanos utilizando ADN humano sin modificar. [18]

Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Cuando los receptores Fc de las células asesinas naturales (NK) interactúan con las regiones Fc de los anticuerpos unidos a las células cancerosas, las células NK liberan perforina y granzima, lo que conduce a la apoptosis de las células cancerosas.

Mecanismo de acción

Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)

La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) requiere que los anticuerpos se unan a las superficies de las células diana. Los anticuerpos están formados por una región de unión (Fab) y la región Fc que pueden ser detectadas por las células del sistema inmunológico a través de sus receptores de superficie Fc . Los receptores Fc se encuentran en muchas células del sistema inmunológico, incluidas las células NK. Cuando las células NK se encuentran con células recubiertas de anticuerpos, las regiones Fc de estas últimas interactúan con sus receptores Fc, liberando perforina y granzima B para matar la célula tumoral. Los ejemplos incluyen Rituximab , Ofatumumab , Elotuzumab y Alemtuzumab. Los anticuerpos en desarrollo tienen regiones Fc alteradas que tienen mayor afinidad por un tipo específico de receptor Fc, FcγRIIIA, que puede aumentar drásticamente la eficacia. [25] [26]

Activación del complemento

El sistema del complemento incluye proteínas sanguíneas que pueden causar la muerte celular después de que un anticuerpo se une a la superficie celular (la vía clásica del complemento , entre las formas de activación del complemento). Generalmente, el sistema se ocupa de patógenos extraños, pero puede activarse con anticuerpos terapéuticos en el cáncer. El sistema puede activarse si el anticuerpo es quimérico, humanizado o humano; siempre que contenga la región Fc de IgG1 . El complemento puede conducir a la muerte celular mediante la activación del complejo de ataque a la membrana , conocido como citotoxicidad dependiente del complemento ; mejora de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos; y citotoxicidad celular dependiente de CR3. La citotoxicidad dependiente del complemento se produce cuando los anticuerpos se unen a la superficie de la célula cancerosa, el complejo C1 se une a estos anticuerpos y, posteriormente, se forman poros proteicos en la membrana de la célula cancerosa . [27]

Bloqueo

Las terapias con anticuerpos también pueden funcionar uniéndose a proteínas y bloqueándolas físicamente para que no interactúen con otras proteínas. Los inhibidores de puntos de control (CTLA-4, PD-1 y PD-L1) funcionan mediante este mecanismo. En resumen, los inhibidores de los puntos de control son proteínas que normalmente ayudan a ralentizar las respuestas inmunitarias y evitan que el sistema inmunológico ataque las células normales. Los inhibidores de puntos de control se unen a estas proteínas y evitan que funcionen normalmente, lo que aumenta la actividad del sistema inmunológico. Los ejemplos incluyen durvalumab , ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab .

Anticuerpos aprobados por la FDA

Inmunoterapia contra el cáncer: anticuerpos monoclonales [17] [28]
AnticuerpoNombre de la marcaEscribeObjetivoFecha de aprobaciónTratamiento (s) aprobado (s)
AlemtuzumabCampathhumanizadoCD522001 Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) [29]
AtezolizumabTecentriqhumanizadoPD-L12016cáncer de vejiga [30]
AvelumabBavenciohumanoPD-L12017carcinoma metastásico de células de Merkel [31]
IpilimumabYervoyhumanoCTLA42011melanoma metastásico [32]
ElotuzumabEmplicitihumanizadoSLAMF72015Mieloma múltiple [33]
OfatumumabArzerrahumanoCD202009CLL refractaria [34]
NivolumabOpdivohumanoPD-12014melanoma irresecable o metastásico , cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin clásico [35] [36]
PembrolizumabKeytrudahumanizadoPD-12014melanoma irresecable o metastásico , cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas (NSCLC), [37] linfoma de Hodgkin , [38] carcinoma de células de Merkel (MCC), [39] linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL), [40] estómago cáncer , cáncer de cuello uterino [41]
RituximabRituxan, MabtheraquiméricoCD201997linfoma no Hodgkin [42]
DurvalumabImfinzihumanoPD-L12017cáncer de vejiga [43] cáncer de pulmón de células no pequeñas [44]

Alemtuzumab

Alemtuzumab (Campath-1H) es un anti- CD52 humanizado IgG1 monoclonal anticuerpo indicado para el tratamiento de fludarabina -refractory leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma cutáneo de células T , linfoma periférico de células T y leucemia prolinfocítica de células T . El CD52 se encuentra en> 95% de los linfocitos de sangre periférica (tanto células T como células B) y monocitos , pero se desconoce su función en los linfocitos. Se une a CD52 e inicia su efecto citotóxico mediante la fijación del complemento y los mecanismos de ADCC. Debido a la diana de anticuerpos (células del sistema inmunológico), las complicaciones comunes de la terapia con alemtuzumab son infección, toxicidad ymielosupresión . [45] [46] [47]

Durvalumab

Durvalumab (Imfinzi) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) humana que bloquea la interacción del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) con las moléculas PD-1 y CD80 (B7.1). Durvalumab está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que:

  • tiene progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino.
  • tienen progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino.

El 16 de febrero de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el durvalumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III irresecable cuya enfermedad no ha progresado después de la quimioterapia y radioterapia concomitante a base de platino. [48]

Ipilimumab

El ipilimumab (Yervoy) es un anticuerpo IgG1 humano que se une a la proteína de superficie CTLA4 . En fisiología normal, las células T se activan mediante dos señales: el receptor de células T que se une a un antígeno - complejo MHC y el receptor de superficie de células T CD28 que se une a las proteínas CD80 o CD86 . CTLA4 se une a CD80 o CD86, evitando la unión de CD28 a estas proteínas de superficie y, por lo tanto, regula negativamente la activación de las células T. [49] [50] [51] [52]

Las células T citotóxicas activas son necesarias para que el sistema inmunológico ataque las células del melanoma. Las células T citotóxicas específicas de melanoma activas normalmente inhibidas pueden producir una respuesta antitumoral eficaz. El ipilimumab puede provocar un cambio en la proporción de células T reguladoras a células T citotóxicas para aumentar la respuesta antitumoral. Las células T reguladoras inhiben otras células T, lo que puede beneficiar al tumor. [49] [50] [51] [52]

Nivolumab

Nivolumab es un anticuerpo IgG4 humano que previene la inactivación de células T bloqueando la unión del ligando 1 de muerte celular programada 1 o ligando 2 de muerte celular programada 1 (PD-L1 o PD-L2), una proteína expresada por células cancerosas, con PD- 1 , una proteína que se encuentra en la superficie de las células T activadas. [53] [54] Nivolumab se usa en melanoma avanzado, carcinoma de células renales metastásico, cáncer de pulmón avanzado, cáncer de cabeza y cuello avanzado y linfoma de Hodgkin. [55]

Ofatumumab

Ofatumumab es un anticuerpo IgG1 humano de segunda generación que se une a CD20 . Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) porque las células cancerosas de CLL suelen ser células B que expresan CD20. A diferencia del rituximab , que se une a un asa grande de la proteína CD20, el ofatumumab se une a un asa pequeña separada. Esto puede explicar sus diferentes características. En comparación con rituximab, ofatumumab induce citotoxicidad dependiente del complemento a una dosis más baja con menos inmunogenicidad . [56] [57]

Pembrolizumab

A partir de 2019, el pembrolizumab , que bloquea la PD-1 , la proteína 1 de muerte celular programada, se ha utilizado por infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en determinadas situaciones, como segunda línea. tratamiento para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), después de la quimioterapia a base de platino , y para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico refractario (LHc). [58] [59] También está indicado para ciertos pacientes con carcinoma urotelial , cáncer de estómago y cáncer de cuello uterino.. [60]

Rituximab

Rituximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico específico para CD20, desarrollado a partir de su anticuerpo original Ibritumomab . Al igual que con el ibritumomab, el rituximab se dirige al CD20, lo que lo hace eficaz en el tratamiento de ciertas neoplasias malignas de células B. Estos incluyen linfomas agresivos e indolentes como difusa gran linfoma de células B y linfoma folicular y leucemias , tales como de células B de leucemia linfocítica crónica . Aunque la función de CD20 es relativamente desconocida, CD20 puede ser un canal de calcio involucrado en la activación de las células B. El modo de acción del anticuerpo es principalmente a través de la inducción de ADCC y la citotoxicidad mediada por el complemento. Otros mecanismos incluyen la apoptosis [aclaración necesaria ]y detención del crecimiento celular. El rituximab también aumenta la sensibilidad de las células B cancerosas a la quimioterapia. [61][62][63][64][65]

Terapia con citocinas

Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos de células presentes dentro de un tumor. Pueden modular las respuestas inmunitarias. El tumor a menudo los emplea para permitirle crecer y reducir la respuesta inmunitaria. Estos efectos inmunomoduladores permiten que se utilicen como fármacos para provocar una respuesta inmunitaria. Dos citocinas de uso común son los interferones y las interleucinas. [66]

La interleucina-2 y el interferón- α son citocinas, proteínas que regulan y coordinan el comportamiento del sistema inmunológico. Tienen la capacidad de mejorar la actividad antitumoral y, por lo tanto, pueden usarse como tratamientos pasivos contra el cáncer. El interferón-α se utiliza en el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA , el linfoma folicular , la leucemia mieloide crónica y el melanoma maligno . La interleucina-2 se usa en el tratamiento del melanoma maligno y el carcinoma de células renales . [ cita requerida ]

Interferón

Los interferones son producidos por el sistema inmunológico. Por lo general, participan en la respuesta antiviral, pero también se utilizan para el cáncer. Se dividen en tres grupos: tipo I (IFNα e IFNβ), tipo II (IFNγ) y tipo III (IFNλ). El IFNα ha sido aprobado para su uso en la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, el linfoma folicular, la leucemia mieloide crónica y el melanoma. Los IFN de tipo I y II se han investigado extensamente y, aunque ambos tipos promueven efectos antitumorales en el sistema inmunitario, solo se ha demostrado que los IFN de tipo I son clínicamente eficaces. El IFNλ se muestra prometedor por sus efectos antitumorales en modelos animales . [67] [68]

A diferencia de los IFN de tipo I, el interferón gamma aún no está aprobado para el tratamiento de ningún cáncer. Sin embargo, se observó una mejor supervivencia cuando se administró interferón gamma a pacientes con carcinoma de vejiga y cánceres de melanoma . El resultado más prometedor se logró en pacientes con carcinoma de ovario en estadio 2 y 3 . El estudio in vitro de IFN-gamma en células cancerosas es más extenso y los resultados indican una actividad antiproliferativa de IFN-gamma que conduce a la inhibición del crecimiento o muerte celular, generalmente inducida por apoptosis pero a veces por autofagia . [69]

Interleucina

Las interleucinas tienen una variedad de efectos sobre el sistema inmunológico. La interleucina-2 se usa en el tratamiento del melanoma maligno y el carcinoma de células renales . En fisiología normal, promueve tanto las células T efectoras como las células T reguladoras, pero se desconoce su mecanismo de acción exacto. [66] [70]

Inmunoterapia combinada

La combinación de varias inmunoterapias como los inhibidores de PD1 y CTLA4 puede mejorar la respuesta antitumoral que conduce a respuestas duraderas. [71] [72]

La combinación de la terapia de ablación de tumores con inmunoterapia mejora la respuesta inmunoestimulante y tiene efectos sinérgicos para el tratamiento curativo del cáncer metastásico. [73]

La combinación de inmunoterapias en puntos de control con agentes farmacéuticos tiene el potencial de mejorar la respuesta, y estas terapias combinadas son un área de investigación clínica muy investigada. [74] Los fármacos inmunoestimuladores, como los inhibidores de CSF-1R y los agonistas de TLR, han sido particularmente eficaces en este contexto. [75] [76]

Polisacárido-K

El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón aprobó el uso de polisacárido-K extraído del hongo, Coriolus versicolor , en la década de 1980, para estimular el sistema inmunológico de pacientes sometidos a quimioterapia. Es un suplemento dietético en los EE. UU. Y otras jurisdicciones. [77]

Pruebas previas genéticas de importancia terapéutica

Debido al alto costo de muchos de los medicamentos de inmunoterapia y la renuencia de las compañías de seguros médicos a pagar por adelantado sus recetas, se han propuesto varios métodos de prueba para intentar pronosticar la efectividad de estos medicamentos. La detección de la proteína PD-L1 parecía ser una indicación de cáncer susceptible a varios medicamentos de inmunoterapia, pero la investigación encontró que tanto la falta de esta proteína como su inclusión en el tejido canceroso no eran concluyentes, debido a las cantidades variables poco entendidas de la proteína durante diferentes momentos y ubicaciones dentro de las células y tejidos infectados. [78] [79] [80]

En 2018 , se aprobaron algunas indicaciones genéticas como la carga mutacional tumoral (TMB, el número de mutaciones dentro de una región genética específica en el ADN de la célula cancerosa) y la inestabilidad de microsatélites (MSI, la cantidad de desajuste de ADN alterado que conduce a probables mutaciones). por la FDA como buenos indicadores de la probabilidad de un tratamiento eficaz con medicamentos de inmunoterapia para ciertos cánceres, pero la investigación aún está en progreso. [81] [82] La priorización de pacientes para la inmunoterapia basada en TMB sigue siendo muy controvertida. [83] [84]

En algunos casos, la FDA ha aprobado pruebas genéticas para medicamentos específicos para ciertos marcadores genéticos. Por ejemplo, la FDA aprobó un medicamento asociado con BRAF para el melanoma metastásico, que se administrará a los pacientes después de la prueba de la mutación genética BRAF. [85]

Las pruebas de este tipo se anuncian ampliamente para el tratamiento general del cáncer y son caras. En el pasado, algunas pruebas genéticas para el tratamiento del cáncer han estado involucradas en estafas como el escándalo de fraude contra el cáncer de la Universidad de Duke , o se afirma que son engaños. [86] [87] [88]

Investigación

Terapia adoptiva de células T

Las células T específicas de cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de los linfocitos que se infiltran en el tumor, o mediante la ingeniería genética de células a partir de sangre periférica. Las células se activan y crecen antes de la transfusión al receptor (portador del tumor).

La terapia adoptiva de células T es una forma de inmunización pasiva mediante la transfusión de células T ( transferencia de células adoptivas ). Se encuentran en la sangre y los tejidos y generalmente se activan cuando encuentran patógenos extraños . Específicamente, se activan cuando los receptores de superficie de las células T se encuentran con células que muestran partes de proteínas extrañas en sus antígenos de superficie. Estas pueden ser células infectadas o células presentadoras de antígeno (APC). Se encuentran en el tejido normal y en el tejido tumoral, donde se les conoce como linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Se activan por la presencia de APC como las células dendríticas que presentan antígenos tumorales.. Aunque estas células pueden atacar el tumor, el entorno dentro del tumor es altamente inmunosupresor, lo que evita la muerte del tumor mediada por el sistema inmunitario. [89]

Se han desarrollado múltiples formas de producir y obtener células T dirigidas a tumores. Las células T específicas de un antígeno tumoral se pueden extraer de una muestra de tumor (TIL) o filtrar de la sangre. La posterior activación y cultivo se realiza ex vivo, con los resultados reinfundidos. La activación puede tener lugar mediante terapia génica o exponiendo las células T a antígenos tumorales.

A partir de 2014, se estaban realizando varios ensayos clínicos de ACT. [90] [91] [92] [93] [94] Es importante destacar que un estudio de 2018 mostró que se pueden obtener respuestas clínicas en pacientes con melanoma metastásico resistente a múltiples inmunoterapias previas. [95]

Las dos primeras terapias adoptivas de células T, tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel , fueron aprobadas por la FDA en 2017. [96] [16]

Otro enfoque es la transferencia adoptiva de células T γδ haploidénticas o células NK de un donante sano. La principal ventaja de este enfoque es que estas células no causan EICH . La desventaja es la función frecuentemente alterada de las células transferidas. [97]

Terapia anti-CD47

Muchas células tumorales sobreexpresan CD47 para escapar de la inmunovigilancia del sistema inmunológico del huésped. CD47 se une a su proteína reguladora de señal del receptor alfa (SIRPα) y regula a la baja la fagocitosis de la célula tumoral. [98] Por lo tanto, la terapia anti-CD47 tiene como objetivo restaurar el aclaramiento de las células tumorales. Además, cada vez hay más pruebas que respaldan el empleo de la respuesta de células T específicas de antígeno tumoral en respuesta a la terapia anti-CD47. [99] [100] se están desarrollando una serie de productos terapéuticos, incluyendo anti-CD47 anticuerpos , ingeniería receptores señuelo , anti-SIRPα anticuerpos y agentes biespecíficos.[99] En 2017, se estaba probando clínicamente una amplia variedad de neoplasias malignas sólidas y hematológicas. [99] [101]

Anticuerpos anti-GD2

El gangliósido GD2

Los antígenos de carbohidratos en la superficie de las células pueden usarse como dianas para la inmunoterapia. GD2 es un gangliósido que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células cancerosas, incluidos neuroblastoma , retinoblastoma , melanoma , cáncer de pulmón de células pequeñas , tumores cerebrales , osteosarcoma , rabdomiosarcoma , sarcoma de Ewing , liposarcoma , fibrosarcoma , leiomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos.. Por lo general, no se expresa en la superficie de los tejidos normales, por lo que es un buen objetivo para la inmunoterapia. A partir de 2014, se estaban realizando ensayos clínicos. [102]

Puntos de control inmunológico

Puntos de control inmunológico en el microambiente tumoral
Terapia del cáncer por inhibición de la regulación inmunitaria negativa (CTLA4, PD1)

Los puntos de control inmunológico afectan la función del sistema inmunológico. Los puntos de control inmunológico pueden ser estimulantes o inhibidores. Los tumores pueden usar estos puntos de control para protegerse de los ataques del sistema inmunológico. Las terapias de puntos de control aprobadas actualmente bloquean los receptores de puntos de control inhibidores. El bloqueo de la señalización de retroalimentación negativa a las células inmunitarias da como resultado una respuesta inmunitaria mejorada contra los tumores. [54] Las terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico tienen una eficacia variada. En el linfoma de Hodgkin y el linfoma de células T asesinas naturales , las tasas de respuesta son altas, de 50 a 60%. Sin embargo, las tasas de respuesta son bastante bajas para los cánceres de mama y próstata. [103]

Una interacción ligando-receptor que se está investigando es la interacción entre la proteína 1 de muerte celular programada transmembrana (PDCD1, PD-1; también conocida como CD279) y su ligando, PD-1 ligando 1 (PD-L1, CD274). PD-L1 en la superficie celular se une a PD1 en una superficie de células inmunes, lo que inhibe la actividad de las células inmunes. Entre las funciones de PD-L1 se encuentra un papel regulador clave en las actividades de las células T. Parece que la regulación al alza (mediada por cáncer) de PD-L1 en la superficie celular puede inhibir las células T que de otro modo podrían atacar. PD-L1 en las células cancerosas también inhibe la apoptosis dependiente de interferón y FAS, protegiendo a las células de las moléculas citotóxicas producidas por las células T. Los anticuerpos que se unen a PD-1 o PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción pueden permitir que las células T ataquen el tumor. [104]

Bloqueo CTLA-4

El primer anticuerpo de punto de control aprobado por la FDA fue ipilimumab, aprobado en 2011 para el tratamiento del melanoma. [105] Bloquea la molécula de control inmunológico CTLA-4 . Los ensayos clínicos también han demostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o de páncreas, específicamente en combinación con otros medicamentos. [106] [107] En ensayos en curso, la combinación del bloqueo de CTLA-4 con inhibidores de PD-1 o PD-L1 se prueba en diferentes tipos de cáncer. [108]

Sin embargo, los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueadores de CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, como dermatológicos, gastrointestinales, endocrinos o hepáticos. reacciones autoinmunes . [53] Lo más probable es que se deban a la amplitud de la activación de las células T inducida cuando los anticuerpos anti-CTLA-4 se administran mediante inyección en el torrente sanguíneo.

Utilizando un modelo de ratón de cáncer de vejiga, los investigadores han descubierto que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en el área del tumor tenía la misma capacidad de inhibición del tumor que cuando se administraba el anticuerpo en la sangre. [109] Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes fueron más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría resultar en menos eventos adversos. [109]

Inhibidores de PD-1

Los resultados iniciales del ensayo clínico con el anticuerpo IgG4 PD1 Nivolumab se publicaron en 2010. [54] Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin . [110] Un ensayo clínico de 2016 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no cumplió con su criterio de valoración principal para el tratamiento en el entorno de primera línea, pero está aprobado por la FDA en las líneas de terapia posteriores. [111]

El pembrolizumab es otro inhibidor de PD1 que fue aprobado por la FDA en 2014. Keytruda ( Pembrolizumab ) está aprobado para tratar el melanoma y el cáncer de pulmón. [110]

El anticuerpo BGB-A317 es un inhibidor de PD-1 (diseñado para no unirse al receptor I de Fc gamma) en los primeros ensayos clínicos. [112]

Inhibidores de PD-L1

En mayo de 2016, el inhibidor de PD-L1 atezolizumab [113] fue aprobado para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Los anticuerpos anti-PD-L1 actualmente en desarrollo incluyen avelumab [114] y durvalumab , [115] además de un afímero inhibidor. [116]

CISH

Otros modos de mejorar la inmunoterapia [adoptiva] incluyen dirigirse a los llamados bloqueos de puntos de control intrínsecos, por ejemplo, CISH . Muchos pacientes con cáncer no responden al bloqueo de los puntos de control inmunológico. La tasa de respuesta se puede mejorar combinando el bloqueo de puntos de control inmunológico con terapias contra el cáncer adicionales seleccionadas racionalmente, incluidas las que estimulan la infiltración de células T. Por ejemplo, las terapias dirigidas como la radioterapia, los agentes dirigidos a la vasculatura y la quimioterapia inmunogénica [117] pueden mejorar la respuesta de bloqueo de los puntos de control inmunológico en modelos animales.

Virus oncolítico

Un virus oncolítico es un virus que infecta y destruye preferentemente las células cancerosas. A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por la oncólisis , liberan nuevas partículas de virus infecciosos o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales, sino que también estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales del huésped para la inmunoterapia a largo plazo. [118] [119] [120]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se realizó por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. Varios virus, incluidos adenovirus , reovirus , sarampión , herpes simple , virus de la enfermedad de Newcastle y vaccinia, se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. T-Vec es el primer virus oncolítico aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma. Varios otros virus oncolíticos se encuentran en fase de desarrollo II-III. [ cita requerida ]

Polisacáridos

Ciertos compuestos que se encuentran en los hongos , principalmente los polisacáridos , pueden regular positivamente el sistema inmunológico y pueden tener propiedades anticancerígenas. Por ejemplo, beta-glucanos tales como lentinan se ha demostrado en estudios de laboratorio para estimular macrófagos , células NK , células T y el sistema inmunológico citoquinas y se han investigado en ensayos clínicos como adyuvantes inmunológicos . [121]

Neoantígenos

Muchos tumores expresan mutaciones. Estas mutaciones crean potencialmente nuevos antígenos dirigibles (neoantígenos) para su uso en inmunoterapia de células T. La presencia de linfocitos T CD8 + en lesiones cancerosas, identificadas mediante datos de secuenciación de ARN, es mayor en tumores con una alta carga mutacional.. El nivel de transcripciones asociadas con la actividad citolítica de las células asesinas naturales y las células T se correlaciona positivamente con la carga mutacional en muchos tumores humanos. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con lambrolizumab, la carga mutacional muestra una fuerte correlación con la respuesta clínica. En los pacientes con melanoma tratados con ipilimumab, el beneficio a largo plazo también se asocia con una carga mutacional más alta, aunque de forma menos significativa. Los neoantígenos de unión al MHC previstos en pacientes con un beneficio clínico a largo plazo se enriquecieron con una serie de motivos tetrapéptidos que no se encontraron en tumores de pacientes con beneficio clínico mínimo o nulo. [122] Sin embargo, los neoantígenos humanos identificados en otros estudios no muestran el sesgo hacia las firmas de tetrapéptidos. [123]

Ver también

  • Vacuna contra el cáncer
  • Antígeno 5T4
  • Toxinas de Coley
  • Ablación e inmunoterapia combinatorias
  • Crioinmunoterapia
  • Fotoinmunoterapia

Referencias

  1. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018" . NobelPrize.org . Consultado el 4 de agosto de 2019 .
  2. ↑ a b c Kucerova P, Cervinkova M (abril de 2016). "Regresión espontánea del tumor y el papel de la infección microbiana: posibilidades para el tratamiento del cáncer" . Medicamentos contra el cáncer . 27 (4): 269–77. doi : 10.1097 / CAD.0000000000000337 . PMC 4777220 . PMID 26813865 .  
  3. ^ Kienle GS (marzo de 2012). "Fiebre en el tratamiento del cáncer: observación epidemiológica y terapia de Coley" . Avances globales en salud y medicina . 1 (1): 92–100. doi : 10.7453 / gahmj.2012.1.1.016 . PMC 3833486 . PMID 24278806 .  
  4. ^ McCarthy EF (2006). "Las toxinas de William B. Coley y el tratamiento de los sarcomas de huesos y tejidos blandos" . El diario ortopédico de Iowa . 26 : 154–8. PMC 1888599 . PMID 16789469 .  
  5. ^ Dissertation Abstracts International: índice retrospectivo, volúmenes I-XXIX . Microfilms universitarios. 1970.
  6. ^ "Los oradores de la graduación alaban, asesoran a los graduados locales.." . Washington Post . ISSN 0190-8286 . Consultado el 9 de julio de 2021 . 
  7. ^ Riddell SR (julio de 2001). "Progreso en vacunas contra el cáncer mediante autopresentación mejorada" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (16): 8933–35. Código Bibliográfico : 2001PNAS ... 98.8933R . doi : 10.1073 / pnas.171326398 . PMC 55350 . PMID 11481463 .  
  8. ↑ a b Palucka K, Banchereau J (julio de 2013). "Vacunas terapéuticas contra el cáncer basadas en células dendríticas" . La inmunidad . 39 (1): 38–48. doi : 10.1016 / j.immuni.2013.07.004 . PMC 3788678 . PMID 23890062 .  
  9. ^ Hirayama M, Nishimura Y (julio de 2016). "El estado actual y las perspectivas futuras de las vacunas contra el cáncer basadas en péptidos" . Inmunología internacional . 28 (7): 319-28. doi : 10.1093 / intimm / dxw027 . PMID 27235694 . 
  10. ^ Dastmalchi F, Karachi A, Mitchell D, Rahman M (junio de 2018). Terapia de células dendríticas . eLS . Sociedad Americana del Cáncer. págs. 1–27. doi : 10.1002 / 9780470015902.a0024243 . ISBN 9780470015902.
  11. ^ Gardner TA, Elzey BD, Hahn NM (abril de 2012). "Vacuna autóloga Sipuleucel-T (Provenge) aprobada para el tratamiento de hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático" . Vacunas e inmunoterapias humanas . 8 (4): 534–39. doi : 10.4161 / hv.19795 . PMID 22832254 . 
  12. ^ Oudard S (mayo de 2013). "Avances en terapias emergentes para el cáncer de próstata avanzado". Reseñas de tratamientos contra el cáncer . 39 (3): 275–89. doi : 10.1016 / j.ctrv.2012.09.005 . PMID 23107383 . 
  13. ^ Sims RB (junio de 2012). "Desarrollo de sipuleucel-T: inmunoterapia celular autóloga para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración" . Vacuna . 30 (29): 4394–97. doi : 10.1016 / j.vaccine.2011.11.058 . PMID 22122856 . 
  14. ^ Shore ND, Mantz CA, Dosoretz DE, Fernandez E, Myslicki FA, McCoy C, Finkelstein SE, Fishman MN (enero de 2013). "Sobre la base de sipuleucel-T para el tratamiento inmunológico del cáncer de próstata resistente a la castración" . Control del cáncer . 20 (1): 7–16. doi : 10.1177 / 107327481302000103 . PMID 23302902 . 
  15. ^ Comisionado, Oficina del. "Anuncios de prensa: la aprobación de la FDA trae la primera terapia génica a los Estados Unidos" . fda.gov . Consultado el 13 de diciembre de 2017 .
  16. ^ a b "La FDA aprueba la terapia con células CAR-T para tratar a adultos con ciertos tipos de linfoma de células B grandes" . fda.gov. 18 de octubre de 2017 . Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
  17. ^ a b Scott AM, Wolchok JD, Old LJ (marzo de 2012). "Terapia con anticuerpos del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 12 (4): 278–87. doi : 10.1038 / nrc3236 . PMID 22437872 . 
  18. ^ a b Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB (mayo-junio de 2010). "La inmunogenicidad de los anticuerpos humanizados y completamente humanos: la inmunogenicidad residual reside en las regiones CDR" . mAbs . 2 (3): 256–65. doi : 10.4161 / mabs.2.3.11641 . PMC 2881252 . PMID 20400861 .  
  19. ^ Gadd AJ, Greco F, Cobb AJ, Edwards AD (agosto de 2015). "Activación dirigida de receptores tipo Toll: la conjugación de un agonista del receptor 7 tipo Toll con un anticuerpo monoclonal mantiene la unión y especificidad del antígeno" (PDF) . Química del bioconjugado . 26 (8): 1743–52. doi : 10.1021 / acs.bioconjchem.5b00302 . PMID 26133029 . Demostramos aquí por primera vez la conjugación exitosa de un agonista de TLR7 de molécula pequeña con un mAb antitumoral (el rituximab anti-hCD20) sin comprometer la especificidad del antígeno.  
  20. ^ Pincetic A, Bournazos S, DiLillo DJ, Maamary J, Wang TT, Dahan R, Fiebiger BM, Ravetch JV (agosto de 2014). "Los receptores Fc tipo I y tipo II regulan la inmunidad innata y adaptativa" . Inmunología de la naturaleza . 15 (8): 707-16. doi : 10.1038 / ni.2939 . PMC 7430760 . PMID 25045879 .  
  21. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (junio de 2012). "Seguridad, actividad y correlatos inmunológicos del anticuerpo anti-PD-1 en el cáncer" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (26): 2443–54. doi : 10.1056 / NEJMoa1200690 . PMC 3544539 . PMID 22658127 .  
  22. ^ Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV (octubre de 2015). "Los FcγR modulan la actividad antitumoral de los anticuerpos dirigidos al eje PD-1 / PD-L1" . Célula cancerosa . 28 (4): 543. doi : 10.1016 / j.ccell.2015.09.011 . PMID 28854351 . 
  23. ^ Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, Yang KS, Miller MA, Carlson JC, Freeman GJ, Anthony RM, Weissleder R, Pittet MJ (mayo de 2017). "Las imágenes in vivo revelan una vía de resistencia mediada por macrófagos asociada a tumores en la terapia anti-PD-1" . Medicina traslacional de la ciencia . 9 (389): eaal3604. doi : 10.1126 / scitranslmed.aal3604 . PMC 5734617 . PMID 28490665 .  
  24. ^ Dahan R, Barnhart BC, Li F, Yamniuk AP, Korman AJ, Ravetch JV (julio de 2016). "La actividad terapéutica de los anticuerpos monoclonales anti-CD40 humanos agonistas requiere el compromiso selectivo de FcγR" . Célula cancerosa . 29 (6): 820–31. doi : 10.1016 / j.ccell.2016.05.001 . PMC 4975533 . PMID 27265505 .  
  25. ^ Weiner LM, Surana R, Wang S (mayo de 2010). "Anticuerpos monoclonales: plataformas versátiles para la inmunoterapia del cáncer" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 10 (5): 317-27. doi : 10.1038 / nri2744 . PMC 3508064 . PMID 20414205 .  
  26. ^ Seidel UJ, Schlegel P, Lang P (2013). "Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por células asesinas naturales en inmunoterapia tumoral con anticuerpos terapéuticos" . Fronteras en inmunología . 4 : 76. doi : 10.3389 / fimmu.2013.00076 . PMC 3608903 . PMID 23543707 .  
  27. ^ Gelderman KA, Tomlinson S, Ross GD, Gorter A (marzo de 2004). "Función del complemento en la inmunoterapia contra el cáncer mediada por mAb". Tendencias en inmunología . 25 (3): 158–64. doi : 10.1016 / j.it.2004.01.008 . PMID 15036044 . 
  28. ^ Waldmann TA (marzo de 2003). "Inmunoterapia: pasado, presente y futuro" . Medicina de la naturaleza . 9 (3): 269–77. doi : 10.1038 / nm0303-269 . PMID 12612576 . 
  29. ^ Demko S, Summers J, Keegan P, Pazdur R (febrero de 2008). "Resumen de aprobación de fármacos de la FDA: alemtuzumab como tratamiento de agente único para la leucemia linfocítica crónica de células B". El oncólogo . 13 (2): 167–74. CiteSeerX 10.1.1.503.6960 . doi : 10.1634 / theoncologist.2007-0218 . PMID 18305062 .  
  30. ^ "La FDA aprueba un tratamiento nuevo y dirigido para el cáncer de vejiga" . FDA. 18 de mayo de 2016 . Consultado el 20 de mayo de 2016 .
  31. ^ "Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos - Etiqueta de prescripción de Avelumab" (PDF) .
  32. ^ Pazdur R. "Aprobación de la FDA para Ipilimumab" . Consultado el 7 de noviembre de 2013 .
  33. ^ "Bristol-Myers Squibb y AbbVie reciben la designación de terapia innovadora de la FDA de los Estados Unidos para elotuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado en investigación para el mieloma múltiple | Sala de prensa de BMS" .
  34. ^ Lemery SJ, Zhang J, Rothmann MD, Yang J, Earp J, Zhao H, McDougal A, Pilaro A, Chiang R, Gootenberg JE, Keegan P, Pazdur R (septiembre de 2010). "Aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos: ofatumumab para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria a fludarabina y alemtuzumab" . Investigación clínica del cáncer . 16 (17): 4331–38. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0570 . PMID 20601446 . 
  35. ^ Sharma P, Allison JP (abril de 2015). "El futuro de la terapia de puntos de control inmunológico". Ciencia . 348 (6230): 56–61. Código Bibliográfico : 2015Sci ... 348 ... 56S . doi : 10.1126 / science.aaa8172 . PMID 25838373 . 
  36. ^ "Historial de aprobación de medicamentos de Opdivo" .
  37. ^ "La FDA aprueba pembrolizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del NSCLC escamoso metastásico" . FDA . 20 de diciembre de 2019.
  38. ^ "Pembrolizumab (KEYTRUDA) para el linfoma de Hodgkin clásico" . FDA . 9 de febrero de 2019.
  39. ^ "La FDA aprueba pembrolizumab para el carcinoma de células de Merkel" . FDA . 20 de diciembre de 2019.
  40. ^ "La FDA aprueba pembrolizumab para el tratamiento de PMBCL en recaída o refractario" . FDA . 9 de febrero de 2019.
  41. ^ "Instituto Nacional del Cáncer - uso de pembrolizumab en cáncer" . 18 de septiembre de 2014.
  42. ^ James JS, Dubs G (diciembre de 1997). "La FDA aprueba un nuevo tipo de tratamiento del linfoma. Administración de Alimentos y Medicamentos". Noticias sobre el tratamiento del SIDA (284): 2–3. PMID 11364912 . 
  43. ^ Investigación, Centro de Evaluación de Drogas y. "Medicamentos aprobados - Durvalumab (Imfinzi)" . fda.gov . Consultado el 6 de mayo de 2017 .
  44. ^ "La FDA aprueba durvalumab después de la quimiorradiación para NSCLC en estadio III irresecable" . FDA . 9 de febrero de 2019.
  45. ^ Byrd JC, Stilgenbauer S, Flinn IW (1 de enero de 2004). "Leucemia linfocítica crónica" . Hematología. Sociedad Americana de Hematología. Programa de educación . 2004 (1): 163–83. doi : 10.1182 / asheducation-2004.1.163 . PMID 15561682 . 
  46. ^ Domagała A, Kurpisz M (2001). "Antígeno CD52 - una revisión" . Monitor de Ciencias Médicas . 7 (2): 325–31. PMID 11257744 . 
  47. ^ Dearden C (julio de 2012). "Cómo trato la leucemia prolinfocítica" . Sangre . 120 (3): 538–51. doi : 10.1182 / sangre-2012-01-380139 . PMID 22649104 . 
  48. ^ "La FDA aprueba durvalumab después de la quimiorradiación para NSCLC en estadio III irresecable" . FDA . 9 de febrero de 2019.
  49. ↑ a b Sondak VK, Smalley KS, Kudchadkar R, Grippon S, Kirkpatrick P (junio de 2011). "Ipilimumab". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 10 (6): 411–12. doi : 10.1038 / nrd3463 . PMID 21629286 . 
  50. ↑ a b Lipson EJ, Drake CG (noviembre de 2011). "Ipilimumab: un anticuerpo anti-CTLA-4 para el melanoma metastásico" . Investigación clínica del cáncer . 17 (22): 6958–62. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1595 . PMC 3575079 . PMID 21900389 .  
  51. ↑ a b Thumar JR, Kluger HM (diciembre de 2010). "Ipilimumab: una inmunoterapia prometedora para el melanoma". Oncología . 24 (14): 1280–88. PMID 21294471 . 
  52. ↑ a b Chambers CA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP (2001). "Inhibición mediada por CTLA-4 en la regulación de las respuestas de las células T: mecanismos y manipulación en la inmunoterapia tumoral" . Revisión anual de inmunología . 19 : 565–94. doi : 10.1146 / annurev.immunol.19.1.565 . PMID 11244047 . 
  53. ↑ a b Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (junio de 2015). "Bloqueo de puntos de control inmunológico en la terapia del cáncer" . Revista de Oncología Clínica . 33 (17): 1974–82. doi : 10.1200 / JCO.2014.59.4358 . PMC 4980573 . PMID 25605845 .  
  54. ^ a b c Pardoll DM (marzo de 2012). "El bloqueo de los puestos de control inmunológicos en la inmunoterapia del cáncer" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 12 (4): 252–64. doi : 10.1038 / nrc3239 . PMC 4856023 . PMID 22437870 .  
  55. ^ Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB (2017). "Diagnóstico actual y manejo de eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE) inducidos por la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico" . Fronteras en farmacología . 8 : 49. doi : 10.3389 / fphar.2017.00049 . PMC 5296331 . PMID 28228726 .  
  56. ^ Castillo J, Pérez K (2010). "El papel del ofatumumab en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica resistente a terapias anteriores" . Revista de Medicina de la Sangre . 1 : 1–8. doi : 10.2147 / jbm.s7284 . PMC 3262337 . PMID 22282677 .  
  57. ^ Zhang B (julio-agosto de 2009). "Ofatumumab" . mAbs . 1 (4): 326–31. doi : 10.4161 / mabs.1.4.8895 . PMC 2726602 . PMID 20068404 .  
  58. ^ "Etiqueta de pembrolizumab" (PDF) . FDA. Mayo de 2017. enlazado desde la página de índice en el sitio web de la FDA en noviembre de 2016
  59. ^ "Etiqueta de pembrolizumab en eMC" . Compendio de medicamentos electrónicos del Reino Unido. 27 de enero de 2017.
  60. ^ "ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN - KEYTRUDA (Pembrolizumab)" (PDF) . fda.gov . Junio ​​de 2018 . Consultado el 27 de febrero de 2019 .
  61. ^ Keating GM (julio de 2010). "Rituximab: una revisión de su uso en leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular o de bajo grado y linfoma difuso de células B grandes". Drogas . 70 (11): 1445–76. doi : 10.2165 / 11201110-000000000-00000 . PMID 20614951 . 
  62. ^ Plosker GL, Figgitt DP (2003). "Rituximab: una revisión de su uso en el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica". Drogas . 63 (8): 803–43. doi : 10.2165 / 00003495-200363080-00005 . PMID 12662126 . 
  63. ^ Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL (noviembre de 2002). "Mecanismo de acción del rituximab". Medicamentos contra el cáncer . 13 Suppl 2: S3–10. doi : 10.1097 / 00001813-200211002-00002 . PMID 12710585 . 
  64. ^ Janeway C , Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Inmunobiología (Quinta ed.). Nueva York y Londres: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.[ página necesaria ]
  65. ^ Weiner GJ (abril de 2010). "Rituximab: mecanismo de acción" . Seminarios de Hematología . 47 (2): 115–23. doi : 10.1053 / j.seminhematol.2010.01.011 . PMC 2848172 . PMID 20350658 .  
  66. ^ a b Dranoff G (enero de 2004). "Citocinas en la patogenia del cáncer y la terapia del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (1): 11-22. doi : 10.1038 / nrc1252 . PMID 14708024 . 
  67. ^ Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD (noviembre de 2006). "Interferones, inmunidad e inmunoedición del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 6 (11): 836–48. doi : 10.1038 / nri1961 . PMID 17063185 . 
  68. ^ Lasfar A, Abushahba W, Balan M, Cohen-Solal KA (2011). "Interferón lambda: una nueva espada en la inmunoterapia del cáncer" . Inmunología clínica y del desarrollo . 2011 : 349575. doi : 10.1155 / 2011/349575 . PMC 3235441 . PMID 22190970 .  
  69. ^ Razaghi A, Owens L, Heimann K (diciembre de 2016). "Revisión del interferón gamma humano recombinante como inmunoterapéutico: impactos de las plataformas de producción y glicosilación". Revista de Biotecnología . 240 : 48–60. doi : 10.1016 / j.jbiotec.2016.10.022 . PMID 27794496 . 
  70. ^ Coventry BJ, Ashdown ML (2012). "El vigésimo aniversario de la terapia con interleucina-2: papel bimodal que explica la inducción aleatoria de larga data de respuestas clínicas completas" . Investigación y manejo del cáncer . 4 : 215-21. doi : 10.2147 / cmar.s33979 . PMC 3421468 . PMID 22904643 .  
  71. ^ Ott PA, Hodi FS, Kaufman HL, Wigginton JM, Wolchok JD (2017). "Inmunoterapia combinada: una hoja de ruta" . Revista de inmunoterapia del cáncer . 5 : 16. doi : 10.1186 / s40425-017-0218-5 . PMC 5319100 . PMID 28239469 .  
  72. ^ Mahoney KM, Rennert PD, Freeman GJ (agosto de 2015). "Combinación de inmunoterapia contra el cáncer y nuevas dianas inmunomoduladoras". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 14 (8): 561–84. doi : 10.1038 / nrd4591 . PMID 26228759 . 
  73. ^ Mehta A, Oklu R, Sheth RA (2015). "Terapias de ablación térmica y modulación de puntos de control inmunológico: ¿Pueden los enfoques locorregionales afectar una respuesta sistémica?" . Investigación y práctica en gastroenterología . 2016 : 9251375. doi : 10.1155 / 2016/9251375 . PMC 4802022 . PMID 27051417 .  
  74. ^ Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM (enero de 2018). "Análisis integral del panorama clínico de inmuno-oncología" . Annals of Oncology . 29 (1): 84–91. doi : 10.1093 / annonc / mdx755 . PMID 29228097 . 
  75. ^ Perry CJ, Muñoz-Rojas AR, Meeth KM, Kellman LN, Amezquita RA, Thakral D, Du VY, Wang JX, Damsky W, Kuhlmann AL, Sher JW, Bosenberg M, Miller-Jensen K, Kaech SM (marzo de 2018) . "Las inmunoterapias dirigidas a mieloides actúan en sinergia para inducir la inflamación y la inmunidad antitumoral" . La Revista de Medicina Experimental . 215 (3): 877–93. doi : 10.1084 / jem.20171435 . PMC 5839759 . PMID 29436395 .  
  76. ^ Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS, Kohler RH, Pittet MJ, Weissleder R (21 de mayo de 2018). "Las nanopartículas cargadas con agonistas de TLR7 / 8 promueven la polarización de macrófagos asociados a tumores para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer" . Ingeniería Biomédica de la Naturaleza . 2 (8): 578–588. doi : 10.1038 / s41551-018-0236-8 . PMID 31015631 . 
  77. ^ "Coriolus Versicolor" . Sociedad Americana del Cáncer. Archivado desde el original el 15 de febrero de 2006.
  78. ^ "Cancer Genetics ofrece la prueba de diagnóstico complementaria DAKO PD-L1 IHC 22C3 pharmDx aprobada por la FDA para KEYTRUDA®" . 3 de febrero de 2016.
  79. ^ Udall M, Rizzo M, Kenny J, Doherty J, Dahm S, Robbins P, Faulkner E (febrero de 2018). "Pruebas de diagnóstico PD-L1: una revisión sistemática de la literatura de los algoritmos de puntuación y métricas de validación de pruebas" . Patología diagnóstica . 13 (1): 12. doi : 10.1186 / s13000-018-0689-9 . PMC 5807740 . PMID 29426340 .  
  80. ^ Dacic S (abril de 2018). "Se acabó el tiempo para la estandarización de las pruebas de PD-L1 en el cáncer de pulmón" . Annals of Oncology . 29 (4): 791–792. doi : 10.1093 / annonc / mdy069 . PMID 29688334 . 
  81. ^ Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R (noviembre de 2017). "Carga mutacional del tumor como predictor independiente de la respuesta a la inmunoterapia en diversos tipos de cáncer" . Terapéutica del cáncer molecular . 16 (11): 2598–2608. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0386 . PMC 5670009 . PMID 28835386 .  
  82. ^ "La FDA acepta sBLA para Nivolumab Plus Ipilimumab de dosis baja de primera línea en NSCLC con carga mutacional tumoral ≥ 10 mut / mb" . Publicación de ASCO . Sociedad Americana de Oncología Clínica . 7 de febrero de 2018.
  83. ^ Liu D, Schilling B, Liu D, Sucker A, Livingstone E, Jerby-Arnon L, et al. (Diciembre de 2019). "Modelado clínico y molecular integrativo de resultados clínicos para el bloqueo de PD1 en pacientes con melanoma metastásico" . Medicina de la naturaleza . 25 (12): 1916-1927. doi : 10.1038 / s41591-019-0654-5 . PMC 6898788 . PMID 31792460 .  
  84. ^ Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, Albiges L, Haanen JB, Larkin J, et al. (Septiembre de 2020). "Avelumab más axitinib versus sunitinib en el carcinoma de células renales avanzado: análisis de biomarcadores del ensayo fase 3 JAVELIN Renal 101" . Medicina natural : 1–9. doi : 10.1038 / s41591-020-1044-8 . PMID 32895571 . 
  85. ^ "La FDA aprueba Encorafenib y Binimetinib en combinación para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 27 de junio de 2018.
  86. ^ Escándalo de fraude de cáncer de Duke U: un cuento de precaución para el impulso de la medicina de precisión de Obama , Faye Flam, 17 de febrero de 2015 (sitio web de Forbes)
  87. ^ "Biopsias líquidas" para la detección del cáncer: ¿pruebas que salvan vidas, o sobrediagnóstico y sobretratamiento llevados a un nuevo nivel? David Gorski, septiembre de 2015,sitio web de Medicina basada en la ciencia
  88. ^ Una discusión pública de pacientes con cáncer de 2011 en el sitio web melanoma.org muestra costos y reclamos.
  89. ^ Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA (marzo de 2012). "Inmunoterapia adoptiva para el cáncer: aprovechar la respuesta de las células T" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 12 (4): 269–81. doi : 10.1038 / nri3191 . PMC 6292222 . PMID 22437939 .  
  90. ^ Carroll J (diciembre de 2013). "Célula T personalizada de Novartis / Penn sorprende a ASH con datos de leucemia estelar" . Fierce Biotech .
  91. ^ Carroll J (febrero de 2014). "Servier presenta una entrada en el enfrentamiento CAR-T de alto riesgo con Novartis" . FierceBiotech .
  92. ^ Regalado A (junio de 2015). "La próxima cura del cáncer de la biotecnología: ¿sobrealimente sus células inmunitarias para derrotar al cáncer? Juno Therapeutics cree que sus tratamientos pueden hacer exactamente eso" . Revisión de tecnología del MIT . Archivado desde el original el 20 de junio de 2015.
  93. ^ "Terapia de células T de COCHE: células inmunes de pacientes de ingeniería para tratar sus cánceres" . cancer.gov. 6 de diciembre de 2013 . Consultado el 9 de mayo de 2014 .
  94. ^ "El estudio de los NIH demuestra que un nuevo método de inmunoterapia contra el cáncer podría ser eficaz contra una amplia gama de cánceres" . nih.gov. 8 de mayo de 2014 . Consultado el 9 de mayo de 2014 .
  95. ^ Andersen R, Borch TH, Draghi A, Gokuldass A, Rana MA, Pedersen M, Nielsen M, Kongsted P, Kjeldsen JW, Westergaard MC, Radic HD, Chamberlain CA, Holmich LR, Hendel HW, Larsen MS, Met O, Svane IM, Donia M (abril de 2018). "Las células T aisladas de pacientes con melanoma resistente al inhibidor del punto de control son funcionales y pueden mediar en la regresión del tumor" . Ana. Oncol . 29 (7): 1575-1581. doi : 10.1093 / annonc / mdy139 . PMID 29688262 . 
  96. ^ "La aprobación de la FDA trae la primera terapia génica a los Estados Unidos" . fda.gov. 30 de agosto de 2017 . Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
  97. ^ Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V (febrero de 2014). "Transferencia adoptiva exitosa y expansión in vivo de células T γδ haploidénticas" . Revista de Medicina Traslacional . 12 : 45. doi : 10.1186 / 1479-5876-12-45 . PMC 3926263 . PMID 24528541 .  
  98. ^ Jaiswal S, Chao MP, Majeti R, Weissman IL (junio de 2010). "Los macrófagos como mediadores de la inmunovigilancia tumoral" . Tendencias en inmunología . 31 (6): 212-19. doi : 10.1016 / j.it.2010.04.001 . PMC 3646798 . PMID 20452821 .  
  99. ^ a b c Weiskopf K (mayo de 2017). "Inmunoterapia contra el cáncer dirigida al eje CD47 / SIRPα". Revista europea del cáncer . 76 : 100-09. doi : 10.1016 / j.ejca.2017.02.013 . PMID 28286286 . 
  100. ^ Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, van den Berg TK (marzo de 2017). "El eje de señalización CD47-SIRPα como un punto de control inmune innato en el cáncer". Revisiones inmunológicas . 276 (1): 145–64. doi : 10.1111 / imr.12527 . PMID 28258703 . 
  101. ^ Veillette A, Chen J (marzo de 2018). "Bloqueo del punto de control inmunológico SIRPα-CD47 en la terapia contra el cáncer". Tendencias en inmunología . 39 (3): 173–84. doi : 10.1016 / j.it.2017.12.005 . PMID 29336991 . 
  102. ^ Ahmed M, Cheung NK (enero de 2014). "Ingeniería de anticuerpos monoclonales anti-GD2 para inmunoterapia contra el cáncer" . Cartas FEBS . 588 (2): 288–97. doi : 10.1016 / j.febslet.2013.11.030 . PMID 24295643 . 
  103. ^ Ganesan S, Mehnert J (9 de marzo de 2020). "Biomarcadores de respuesta al bloqueo del punto de control inmunológico 4" . Revisión anual de biología del cáncer . 4 (1): 331–351. doi : 10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033604 .
  104. ^ Granier C, De Guillebon E, Blanc C, Roussel H, Badoual C, Colin E, Saldmann A, Gey A, Oudard S, Tartour E (2017). "Mecanismos de acción y justificación del uso de inhibidores de puntos de control en el cáncer" . ESMO Open . 2 (2): e000213. doi : 10.1136 / esmoopen-2017-000213 . PMC 5518304 . PMID 28761757 .  
  105. ^ Cameron F, Whiteside G, Perry C (mayo de 2011). "Ipilimumab: primera aprobación mundial". Drogas . 71 (8): 1093-104. doi : 10.2165 / 11594010-000000000-00000 . PMID 21668044 . 
  106. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, Sebastian M, Neal J, Lu H, Cuillerot JM, Reck M (junio de 2012). "Ipilimumab en combinación con paclitaxel y carboplatino como tratamiento de primera línea en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB / IV: resultados de un estudio de fase II aleatorizado, doble ciego y multicéntrico". Revista de Oncología Clínica . 30 (17): 2046–54. doi : 10.1200 / JCO.2011.38.4032 . PMID 22547592 . 
  107. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, Zheng L, Diaz LA, Donehower RC, Jaffee EM, Laheru DA (septiembre de 2013). "Evaluación de ipilimumab en combinación con células tumorales pancreáticas alogénicas transfectadas con un gen GM-CSF en cáncer de páncreas tratado previamente" . Revista de inmunoterapia . 36 (7): 382–89. doi : 10.1097 / CJI.0b013e31829fb7a2 . PMC 3779664 . PMID 23924790 .  
  108. ^ Número de ensayo clínico NCT01928394 para "Un estudio de Nivolumab solo o Nivolumab combinado con ipilimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos" en ClinicalTrials.gov
  109. ↑ a b van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, Tötterman TH, Mangsbo SM (febrero de 2017). "La inhibición del punto de control local de CTLA-4 como monoterapia o en combinación con anti-PD1 previene el crecimiento del cáncer de vejiga murino". Revista europea de inmunología . 47 (2): 385–93. doi : 10.1002 / eji.201646583 . PMID 27873300 . 
  110. ↑ a b Pollack A (18 de mayo de 2016). "La FDA aprueba un fármaco de inmunoterapia para el cáncer de vejiga" . The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 21 de mayo de 2016 . 
  111. ^ Steele A (5 de agosto de 2016). "Bristol Myers: Opdivo no pudo cumplir con el punto final en el estudio clave del cáncer de pulmón" . El Wall Street Journal . ISSN 0099-9660 . Consultado el 5 de agosto de 2016 . 
  112. ^ BeiGene, Ltd. (2016). "BeiGene presenta datos clínicos iniciales sobre el anticuerpo PD-1 BGB-A317 en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2016" . Globe Newswire.
  113. ^ Roche. "La FDA concede una revisión prioritaria para el atezolizumab de inmunoterapia contra el cáncer de Roche en un tipo específico de cáncer de pulmón" .
  114. ^ Grupo Merck. "Avelumab de inmuno-oncología" .
  115. ^ Cura hoy. "Durvalumab continúa progresando en el tratamiento del cáncer de vejiga avanzado" .
  116. ^ Ciencias de la vida de Avacta. "Affimer biotherapeutics se dirige al interruptor de apagado del cáncer con inhibidor de PD-L1" . Archivado desde el original el 6 de agosto de 2016 . Consultado el 16 de mayo de 2016 .
  117. ^ Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. (Febrero de 2016). "La quimioterapia inmunogénica sensibiliza los tumores a la terapia de bloqueo del punto de control" . La inmunidad . 44 (2): 343–54. doi : 10.1016 / j.immuni.2015.11.024 . PMC 4758865 . PMID 26872698 .  
  118. ^ Fukuhara H, Ino Y, Todo T (octubre de 2016). "Terapia con virus oncolíticos: una nueva era del tratamiento del cáncer al amanecer" . Ciencia del cáncer . 107 (10): 1373–79. doi : 10.1111 / cas.13027 . PMC 5084676 . PMID 27486853 .  
  119. ^ Haddad D (2017). "Virus vaccinia genéticamente modificados como agentes para el tratamiento del cáncer, la obtención de imágenes y la entrega de transgenes" . Fronteras en Oncología . 7 : 96. doi : 10.3389 / fonc.2017.00096 . PMC 5440573 . PMID 28589082 .  
  120. ^ Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y (enero de 2018). "Inmunoterapia contra el cáncer más allá de los inhibidores de puntos de control inmunitarios" . Revista de Hematología y Oncología . 11 (1): 8. doi : 10.1186 / s13045-017-0552-6 . PMC 5767051 . PMID 29329556 .  
  121. ^ Aleem E (junio de 2013). "β-glucanos y sus aplicaciones en la terapia del cáncer: se centran en estudios en humanos". Agentes contra el cáncer en química medicinal . 13 (5): 709-19. doi : 10.2174 / 1871520611313050007 . PMID 23293888 . 
  122. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (diciembre de 2014). "Base genética de la respuesta clínica al bloqueo de CTLA-4 en melanoma" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 371 (23): 2189–99. doi : 10.1056 / NEJMoa1406498 . PMC 4315319 . PMID 25409260 .  
  123. ^ Schumacher TN, Schreiber RD (abril de 2015). "Neoantígenos en inmunoterapia contra el cáncer" . Ciencia . 348 (6230): 69–74. Código Bibliográfico : 2015Sci ... 348 ... 69S . doi : 10.1126 / science.aaa4971 . PMID 25838375 . 

Enlaces externos

  • Un manual fácil de entender sobre "Inmunoterapia para tratar el cáncer"
  • Inmunoterapia: uso del sistema inmunológico para tratar el cáncer
  • Cancer Research Institute - ¿Qué es la inmunoterapia contra el cáncer?
  • Asociación para la inmunoterapia del cáncer
    • Sociedad de inmunoterapia del cáncer
    • "Y luego fueron cinco" . Economista .
    • "Descubra la ciencia de la inmuno-oncología" . Bristol-Myers Squibb . Archivado desde el original el 10 de octubre de 2014 . Consultado el 13 de marzo de 2014 .
    • Eggermont A, Finn O (septiembre de 2012). "Avances en inmuno-oncología. Prólogo" . Annals of Oncology . 23 Suppl 8: viii5. doi : 10.1093 / annonc / mds255 . PMID  22918929 .
    • "Inmuno-oncología: investigación de terapias contra el cáncer impulsadas por el sistema inmunológico" . Merck Serono . Consultado el 13 de marzo de 2014 .