La muerte celular inmunogénica es cualquier tipo de muerte celular que provoque una respuesta inmunitaria . Tanto la muerte celular accidental como la muerte celular regulada pueden provocar una respuesta inmunitaria. La muerte celular inmunogénica contrasta con las formas de muerte celular ( apoptosis , autofagia u otras) que no provocan ninguna respuesta o incluso median la tolerancia inmunitaria .
El nombre 'muerte celular inmunogénica' también se usa para un tipo específico de muerte celular regulada que inicia una respuesta inmune después del estrés en el retículo endoplásmico.
Tipos de muerte celular inmunogénica
Los tipos de muerte celular inmunogénica se dividen de acuerdo con los mecanismos moleculares que conducen, durante y después del evento de muerte. La inmunogenicidad de una muerte celular específica está determinada por los antígenos y el adyuvante liberados durante el proceso. [1]
Muerte celular accidental [2]
La muerte celular accidental es el resultado de un daño físico, químico o mecánico a una celda, que excede su capacidad de reparación. Es un proceso incontrolable que conduce a la pérdida de la integridad de la membrana . El resultado es el derrame de componentes intracelulares, que pueden mediar una respuesta inmune. [2]
Muerte celular inmunogénica o ICD
La ICD o apoptosis inmunogénica es una forma de muerte celular que da como resultado una activación regulada de la respuesta inmune. Esta muerte celular se caracteriza por una morfología apoptótica, [3] manteniendo la integridad de la membrana. El estrés del retículo endoplásmico (RE) generalmente se reconoce como un agente causante de la ICD, con una alta producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Se reconocen dos grupos de inductores de ICD. Los inductores de tipo I causan estrés en el ER solo como daño colateral, principalmente dirigido a componentes de membrana o aparatos de mantenimiento de ADN o cromatina . Los inductores de tipo II se dirigen específicamente al ER. [3] La ICD es inducida por algunos agentes citostáticos como las antraciclinas , [4] oxaliplatino y bortezomib , o radioterapia y terapia fotodinámica (TFD). [5] Algunos virus pueden incluirse entre las causas biológicas de la ICD. [6] Así como la muerte inmunogénica de las células infectadas induce una respuesta inmunitaria al agente infeccioso, la muerte inmunogénica de las células cancerosas puede inducir una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz mediante la activación de las células dendríticas (CD) y la consiguiente activación de la respuesta específica de las células T. [7] [6] Este efecto se utiliza en la terapia antitumoral.
La ICD se caracteriza por la secreción de patrones moleculares asociados al daño ( DAMP ). Hay tres DAMP más importantes que se exponen a la superficie celular durante la ICD. La calreticulina (CRT), una de las moléculas DAMP que normalmente se encuentra en el lumen del retículo endoplásmico, se transloca después de la inducción de la muerte inmunogénica a la superficie de la célula moribunda. Allí funciona como una señal de "cómeme" para los fagocitos profesionales . Otras DAMP importantes expuestas a la superficie son las proteínas de choque térmico (HSP), a saber, HSP70 y HSP90 , que en condiciones de estrés también se trasladan a la membrana plasmática. En la superficie celular tienen un efecto inmunoestimulador, basado en su interacción con varios receptores de superficie de células presentadoras de antígeno (APC) como CD91 y CD40 y también facilitan la presentación cruzada de antígenos derivados de células tumorales en la molécula MHC de clase I , que luego conduce a la respuesta de las células T CD8 +. Otros DAMP importantes, característicos de ICD, son HMGB1 y ATP secretados . [2] Se considera que la HMGB1 es un marcador de ICD tardía y su liberación al espacio extracelular parece ser necesaria para la presentación óptima de antígenos por las células dendríticas. Se une a varios receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR) 2 y 4, que se expresan en las APC. El ATP liberado durante la muerte celular inmunogénica funciona como una señal de "encontrarme" para los fagocitos cuando se secreta e induce su atracción hacia el sitio del ICD. Además, la unión de ATP a receptores purinérgicos en las células diana tiene un efecto inmunoestimulador a través de la activación del inflamasoma . Las moléculas de ADN y ARN liberadas durante la ICD activan las respuestas de TLR3 y cGAS , tanto en la célula moribunda como en los fagocitos.
El concepto de uso de DAI en terapia antitumoral ha comenzado a tomar forma con la identificación de algunos inductores mencionados anteriormente, que tienen potencial como estrategias de vacunación antitumoral. El uso de inductores de ICD solos o en combinación con otras terapias contra el cáncer (terapias dirigidas , inmunoterapias [8] ) ha sido eficaz en modelos de cáncer en ratones [9] y se está probando en la clínica. [10]
Necroptosis
Otro tipo de muerte celular regulada que induce una respuesta inmune es la necroptosis . La necroptosis se caracteriza por una morfología necrótica. [2] Este tipo de muerte celular es inducida por microtraumatismos extracelulares e intracelulares detectados por receptores de muerte o daño. Por ejemplo, FAS , TNFR1 y los receptores de reconocimiento de patrones pueden iniciar la necroptosis. Estos inductores de activación convergen en la serina / treonina-proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3) y el dominio quinasa de linaje mixto como la pseudoquinasa (MLKL). La activación secuencial de estas proteínas conduce a la permeabilización de la membrana. [2] [1]
Piroptosis
La piroptosis es un tipo distinto de muerte celular regulada, que exhibe una morfología necrótica y un derrame de contenido celular. [2] Este tipo de muerte celular se induce con mayor frecuencia en respuesta a una infección por patógenos microbianos , como la infección por Salmonella , Francisella o Legionella . Los factores del huésped, como los que se producen durante el infarto de miocardio , también pueden inducir piroptosis. [11] La presencia citosólica de metabolitos o estructuras bacterianas , denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), inicia la respuesta piroptótica. La detección de tales PAMP por algunos miembros de la familia de receptores tipo Nod (NLR), ausentes en el melanoma 2 (AIM2) o la pirina, conduce al ensamblaje de una estructura de inflamasoma y activación de la caspasa 1 .
Hasta ahora, los PRR citosólicos que se sabe que inducen la formación de inflamasomas son NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 y Pyrin. Estas proteínas contienen dominios NACHT de oligomerización , dominios CARD y algunas también contienen dominios pirina (PYR) similares. La caspasa 1, la proteasa activadora central de la piroptosis, se une al inflamsoma a través de los dominios CARD o una proteína adaptadora que contiene CARD / PYR llamada proteína tipo mota asociada a apoptosis (ASC). [12] La activación de la caspasa 1 (CASP1) es fundamental para la piroptosis y, cuando se activa, media la activación proteolítica de otras caspasas. En humanos, otras caspasas involucradas son CASP3 , CASP4 y CASP5 , en ratones CASP3 y CASP11 . [2] Los precursores de IL-1β e IL-18 se encuentran entre los sustratos CASP1 más importantes, y la secreción de los productos de escisión induce la potente respuesta inmune a la piroptosis. La liberación de IL-1β e IL-18 ocurre antes de que ocurra cualquier cambio morfológico en la célula. [13] La célula muere al derramar su contenido, lo que media la distribución de más moléculas inmunogénicas. Entre estas, las proteínas HMGB1, S100 e IL-1α son DAMP importantes. [12]
La piroptosis tiene algunas características similares a la apoptosis, una muerte celular inmunológicamente inerte. En primer lugar, ambos procesos dependen de las caspasas, aunque cada proceso utiliza caspasas específicas. La condensación y fragmentación de la cromatina se produce durante la piroptosis, pero los mecanismos y el resultado difieren de los de la apoptosis. A diferencia de la apoptosis, la integridad de la membrana no se mantiene en la piroptosis, [2] [13] mientras que la integridad de la membrana mitocondrial se mantiene y no se produce el derrame del citocromo c . [11]
Ferroptosis
La ferroptosis también es una forma regulada de muerte celular. El proceso se inicia en respuesta al estrés oxidativo y la peroxidación lipídica y depende de la disponibilidad de hierro . La morfología necrótica es típica de las células ferroptóticas. La peroxidación de lípidos es catalizada principalmente por lipoxigenasas , pero también por ciclooxigenasas . La peroxidación lipídica puede inhibirse en la célula por la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), lo que hace que el equilibrio de estas enzimas sea un regulador central de la ferroptosis. La quelación del hierro también inhibe la ferroptosis, posiblemente al agotar el hierro de las lipoxigenasas. El derrame de componentes citoplasmáticos durante la muerte celular media la inmunogenicidad de este proceso. [2]
Necrosis impulsada por MPT
La muerte celular impulsada por la transición de la permeabilidad de las mitocondrias (MPT) también es una forma de muerte celular regulada y manifiesta una morfología necrótica. El estrés oxidativo o el desequilibrio de Ca 2+ son causas importantes de necrosis inducida por MPT. El evento principal en este proceso es la pérdida de la impermeabilidad de la membrana mitocondrial interna (IMM). Aún se desconocen los mecanismos precisos que conducen a la formación de complejos de poros de transición de permeabilidad, que se ensamblan entre las membranas mitocondriales interna y externa. La peptidilprolil isomerasa F (CYPD) es la única proteína necesaria conocida para la necrosis inducida por MPT. La pérdida de impermeabilidad IMM es seguida por la disipación del potencial de membrana y la desintegración de ambas membranas mitocondriales. [2]
Parthanatos
Parathanatos también es una forma regulada de muerte celular con morfología necrótica. Se induce bajo una variedad de condiciones estresantes, pero lo más importante es como resultado del daño a largo plazo del ADN alquilante , estrés oxidativo, hipoxia , hipoglucemia y ambiente inflamatorio . Esta muerte celular es iniciada por los componentes de la respuesta al daño del ADN , principalmente poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1). La hiperactivación de PARP1 conduce al agotamiento de ATP, colapso redox y bioenergético, así como a la acumulación de polímeros poli (ADPribose) y proteínas poli (ADP-ribosil) aidas, que se unen al factor inductor de apoptosis asociado a mitocondrias 1 (AIF). El resultado es la disipación del potencial de membrana y la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. La condensación y fragmentación de la cromatina por AIF es característica de los parthanatos. Se ha propuesto la interconexión del proceso prathanotic con algunos miembros del aparato necroptotic, ya que RIPK3 estimula la actividad de PARP1. [2]
Este tipo de muerte celular se ha relacionado con algunas patologías, como algunos trastornos cardiovasculares y renales , diabetes , isquemia cerebral y neurodegeneración . [2]
Muerte celular dependiente de lisosomas
La muerte celular dependiente de lisosomas es un tipo de muerte celular regulada que depende de la permeabilización de las membranas lisosomales. La morfología de las células que mueren por esta muerte es variable, observándose morfologías apoptóticas, necróticas o intermedias. Es un tipo de defensa de patógenos intracelulares , pero está relacionada con varios procesos fisiopatológicos, como la remodelación de tejidos o la inflamación. La permeabilización del lisosoma inicia el proceso de muerte celular, a veces junto con la permeabilización de la membrana mitocondrial. [2]
Muerte de células neóticas
La muerte celular NETotic es un tipo específico de muerte celular típica de los neutrófilos , pero también se observa en los basófilos y eosinófilos . El proceso se caracteriza por la extrusión de fibras de cromatina unidas a trampas extracelulares de neutrófilos (NET). La formación de NET se induce generalmente en respuesta a infecciones microbianas, pero patológicamente también en condiciones estériles de algunas enfermedades inflamatorias. Las ROS dentro de la célula desencadenan la liberación de elastasa (ELANE) y mieloperoxidasa (MPO), su translocación al núcleo y la remodelación del citoesqueleto . Se ha sugerido alguna interacción con el aparato necroptótico (RIPK y MLKL). [2]
Referencias
- ↑ a b Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G (febrero de 2017). "Muerte de células inmunogénicas en cáncer y enfermedades infecciosas". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 17 (2): 97-111. doi : 10.1038 / nri.2016.107 . PMID 27748397 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et al. (Marzo de 2018). "Mecanismos moleculares de la muerte celular: recomendaciones del Comité de Nomenclatura de Muerte Celular 2018" . Muerte y diferenciación celular . 25 (3): 486–541. doi : 10.1038 / s41418-017-0012-4 . PMC 5864239 . PMID 29362479 .
- ^ a b Garg AD, Dudek-Peric AM, Romano E, Agostinis P (2015). "Muerte celular inmunogénica" . La Revista Internacional de Biología del Desarrollo . 59 (1–3): 131–40. doi : 10.1387 / ijdb.150061pa . PMID 26374534 .
- ^ Garg AD, Galluzzi L, Apetoh L, Baert T, Birge RB, Bravo-San Pedro JM, et al. (20 de noviembre de 2015). "Clasificaciones moleculares y traslacionales de DAMP en la muerte celular inmunogénica" . Fronteras en inmunología . 6 : 588. doi : 10.3389 / fimmu.2015.00588 . PMC 4653610 . PMID 26635802 .
- ^ Garg AD, Nowis D, Golab J, Vandenabeele P, Krysko DV, Agostinis P (enero de 2010). "Muerte de células inmunogénicas, DAMP y terapias contra el cáncer: una amalgama emergente". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1805 (1): 53–71. doi : 10.1016 / j.bbcan.2009.08.003 . PMID 19720113 .
- ^ a b Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vandenabeele P (diciembre de 2012). "Muerte de células inmunogénicas y DAMP en la terapia del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 12 (12): 860–75. doi : 10.1038 / nrc3380 . PMID 23151605 .
- ^ Spisek R, Dhodapkar MV (agosto de 2007). "Hacia una mejor manera de morir con quimioterapia: papel de la exposición a la proteína de choque térmico en las células tumorales moribundas" . Ciclo celular . 6 (16): 1962–5. doi : 10.4161 / cc.6.16.4601 . PMID 17721082 .
- ^ Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. (Febrero de 2016). "La quimioterapia inmunogénica sensibiliza los tumores a la terapia de bloqueo del punto de control" . La inmunidad . 44 (2): 343–54. doi : 10.1016 / j.immuni.2015.11.024 . PMC 4758865 . PMID 26872698 .
- ^ Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G (julio de 2013). "Mecanismo de acción de las terapias contra el cáncer convencionales y dirigidas: restablecimiento de la inmunovigilancia" . La inmunidad . 39 (1): 74–88. doi : 10.1016 / j.immuni.2013.06.014 . PMID 23890065 .
- ^ Garg AD, More S, Rufo N, Mece O, Sassano ML, Agostinis P, et al. (4 de octubre de 2017). "Reloj de ensayo: inducción de la muerte celular inmunogénica por quimioterápicos contra el cáncer" . Oncoinmunología . 6 (12): e1386829. doi : 10.1080 / 2162402X.2017.1386829 . PMC 5706600 . PMID 29209573 .
- ^ a b Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT (febrero de 2009). "Piroptosis: muerte e inflamación de la célula huésped" . Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 7 (2): 99–109. doi : 10.1038 / nrmicro2070 . PMC 2910423 . PMID 19148178 .
- ^ a b Vande Walle L, Lamkanfi M (julio de 2016). "Piroptosis" . Biología actual . 26 (13): R568 – R572. doi : 10.1016 / j.cub.2016.02.019 . PMID 27404251 .
- ^ a b Kepp O, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G (marzo de 2010). "Piroptosis: ¿una modalidad de muerte celular de este tipo?" . Revista europea de inmunología . 40 (3): 627-30. doi : 10.1002 / eji.200940160 . PMID 20201017 .