Profármaco
De Wikipedia, la enciclopedia libre
  (Redirigido de profármaco inactivo )
Saltar a navegación Saltar a búsqueda

Un profármaco es un medicamento o compuesto que, después de la administración , se metaboliza (es decir, se convierte dentro del cuerpo) en un fármaco farmacológicamente activo . [1] [2] En lugar de administrar un fármaco directamente, se puede utilizar un profármaco correspondiente para mejorar la forma en que el fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta ( ADME ). [3] [4]

Los profármacos a menudo se diseñan para mejorar la biodisponibilidad cuando un fármaco en sí se absorbe mal en el tracto gastrointestinal . [2] Se puede utilizar un profármaco para mejorar la forma en que el fármaco interactúa de forma selectiva con células o procesos que no son su objetivo previsto. Esto reduce los efectos adversos o no deseados de un fármaco, especialmente importante en tratamientos como la quimioterapia , que pueden tener efectos secundarios graves no deseados o no deseados.

Definición IUPAC
Compuesto que sufre biotransformación antes de presentar efectos farmacológicos .

Nota 1 : Modificado de la ref. [5]

Nota 2 : Por tanto, los profármacos pueden considerarse fármacos que contienen grupos protectores no tóxicos especializados que se utilizan de forma transitoria para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula madre. [6]

Historia

Muchos extractos de hierbas utilizados históricamente en medicina contienen glucósidos (derivados del azúcar) del agente activo, que se hidrolizan en los intestinos para liberar la aglicona activa y más biodisponible . Por ejemplo, la salicina es un β-D-glucopiranósido que es escindido por esterasas para liberar ácido salicílico . La aspirina , ácido acetilsalicílico, fabricado por primera vez por Felix Hoffmann en Bayer en 1897, es un profármaco sintético de ácido salicílico. [7] [8] Sin embargo, en otros casos, como codeína y morfina , el fármaco administrado es enzimáticamente activados para formar derivados del azúcar (morfina- glucurónidos ) que son más activos que el compuesto original. [2]

El primer fármaco antimicrobiano sintético, la arsfenamina , descubierto en 1909 por Sahachiro Hata en el laboratorio de Paul Ehrlich , no es tóxico para las bacterias hasta que el cuerpo lo convierte en una forma activa. Del mismo modo, el prontosil , el primer fármaco a base de sulfa (descubierto por Gerhard Domagk en 1932), debe dividirse en el cuerpo para liberar la molécula activa, sulfanilamida . Desde entonces, se han identificado muchos otros ejemplos.

La terfenadina , el primer antihistamínico no sedante , tuvo que retirarse del mercado debido al pequeño riesgo de un efecto secundario grave. Sin embargo, se descubrió que la terfenadina es el profármaco de la molécula activa, fexofenadina , que no conlleva los mismos riesgos que el compuesto original. Por tanto, la fexofenadina podría comercializarse como un sustituto seguro del fármaco original.

La loratadina , otro antihistamínico no sedante, es el profármaco de la desloratadina , que es en gran parte responsable de los efectos antihistaminérgicos del compuesto original. Sin embargo, en este caso, el compuesto original no tiene los efectos secundarios asociados con la terfenadina, por lo que tanto la loratadina como su metabolito activo , la desloratadina, se comercializan actualmente. [9]

Profármacos recientes

Aproximadamente el 10% de todos los medicamentos comercializados en todo el mundo pueden considerarse profármacos. Desde 2008, la FDA ha aprobado al menos 30 profármacos . [1] Se aprobaron siete profármacos en 2015 y seis en 2017. Ejemplos de profármacos recientemente aprobados son dabigatrán etexilato (aprobado en 2010), gabapentina enacarbil (2011), sofosbuvir (2013), fosfato de tedizolid (2014), isavuconazonio (2015) ), aripiprazol lauroxil (2015), selexipag (2015), latanoprostene bunod (2017) y benzhidrocodona (2018).

Clasificación

Los profármacos se pueden clasificar en dos tipos principales, [10] según la forma en que el cuerpo convierte el profármaco en la forma de fármaco activo final:

  • Los profármacos de tipo I se bioactivan dentro de las células (intracelularmente). Ejemplos de estos son los análogos de nucleósidos antivirales que deben fosforilarse y las estatinas reductoras de lípidos.
  • Los profármacos de tipo II se bioactivan fuera de las células (extracelularmente), especialmente en los fluidos digestivos o en el sistema circulatorio del cuerpo , particularmente en la sangre . Ejemplos de profármacos de Tipo II son la salicina (descrita anteriormente) y ciertos profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, genes o virus usados ​​en quimioterapia o inmunoterapia .

Ambos tipos principales se pueden clasificar en subtipos, según factores como (Tipo I) si la ubicación de la bioactivación intracelular también es el sitio de acción terapéutica, o (Tipo 2) si la bioactivación ocurre o no en los fluidos gastrointestinales o en la circulación. sistema.

Clasificación de profármacos [10] [11]
EscribeSitio de bioactivaciónSubtipoUbicación del tejido de la bioactivación.Ejemplos de
Tipo iIntracelularTipo IATejidos / células diana terapéuticaAciclovir , fluorouracilo , ciclofosfamida , difosfato de dietilestilbestrol , L-DOPA , mercaptopurina , mitomicina , zidovudina
Tipo IBTejidos metabólicos (hígado, células de la mucosa gastrointestinal, pulmón, etc.)Carbamazepina , captopril , carisoprodol , heroína , molsidomina , leflunomida , paliperidona , fenacetina , primidona , psilocibina , sulindac , fursultiamina , codeína
Tipo IIExtracelularTipo IIAFluidos gastrointestinalesÓxido de loperamida, oxifenisatina , sulfasalazina
Tipo IIBCirculación sistémica y otros compartimentos de líquido extracelular.Acetilsalicilato , bacampicillin , bambuterol , cloranfenicol succinato , dipivefrina , fosfenitoína , lisdexanfetamina , pralidoxima
Tipo IICTejidos / células diana terapéuticaADEPT , GDEPT , VDEPT


Subtipos

Los profármacos de tipo IA incluyen muchos agentes antimicrobianos y quimioterápicos (p. Ej., 5-flurouracilo). Los agentes de tipo IB se basan en enzimas metabólicas, especialmente en las células hepáticas, para bioactivar los profármacos intracelularmente a fármacos activos. Los profármacos de tipo II se bioactivan extracelularmente, ya sea en el medio de los líquidos gastrointestinales (tipo IIA), dentro de la circulación sistémica y / o en otros compartimentos de líquido extracelular (tipo IIB), o cerca de las células / tejidos diana terapéuticos (tipo IIC), basándose en enzimas como esterasas y fosfatasas o enzimas dirigidas a diana. Es importante destacar que los profármacos pueden pertenecer a múltiples subtipos (es decir, de tipo mixto). Un profármaco de tipo mixto es uno que se bioactiva en múltiples sitios, ya sea en pasos paralelos o secuenciales. Por ejemplo, un profármaco, que se bioactiva simultáneamente tanto en las células diana como en los tejidos metabólicos,podría designarse como un profármaco "Tipo IA / IB" (p. ej., inhibidores de la reductasa HMG Co-A y algunos agentes de quimioterapia; observe el símbolo "/" que se aplica aquí). Cuando un profármaco se bioactiva secuencialmente, por ejemplo inicialmente en fluidos GI y luego sistémicamente dentro de las células diana, se designa como profármaco "Tipo IIA-IA" (p. Ej.,tenofovir disoproxil ; observe el símbolo "-" aplicado aquí). Muchas terapias de profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, virus y genes ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) y fármacos propuestos ligados a nanopartículas o nanoportadores pueden ser comprensiblemente profármacos de tipo mixto secuencial. Para diferenciar estos dos subtipos, el símbolo de guión "-" se utiliza para designar e indicar pasos secuenciales de bioactivación, y está destinado a distinguir del símbolo de barra diagonal "/" utilizado para los profármacos de tipo mixto paralelo. [11] [12]

Ver también

  • Precursor (química)
  • La intoxicación

Referencias

  1. ^ a b Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (agosto de 2018). "El papel cada vez mayor de los profármacos en el diseño y desarrollo de fármacos contemporáneos". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 17 (8): 559–587. doi : 10.1038 / nrd.2018.46 . PMID  29700501 . S2CID  19489166 .
  2. ↑ a b c Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (19 de junio de 2009). "Capítulo 10.5: Eliminación (metabolismo y excreción)" . Farmacología: principios y práctica . Prensa académica. págs. 216–217. ISBN 978-0-08-091922-5.
  3. ^ Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). "El diseño y desarrollo de fesoterodina como profármaco de 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), el metabolito activo de tolterodina". Química Medicinal Actual . 16 (33): 4481–9. doi : 10.2174 / 092986709789712835 . PMID 19835561 . 
  4. ^ Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (mayo de 1985). "Profármacos. ¿Tienen ventajas en la práctica clínica?" . Drogas . 29 (5): 455–73. doi : 10.2165 / 00003495-198529050-00002 . PMID 3891303 . S2CID 195692168 .  
  5. ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química médica (Recomendaciones de la IUPAC 1998)" . Química pura y aplicada . 70 (5): 1129-1143. doi : 10.1351 / pac199870051129 .
  6. ^ Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). "Terminología para polímeros y aplicaciones biorrelacionados (Recomendaciones IUPAC 2012)" (PDF) . Química pura y aplicada . 84 (2): 377–410. doi : 10.1351 / PAC-REC-10-12-04 . S2CID 98107080 .  
  7. ^ Zapatilla W (2000). "El descubrimiento de la aspirina: una reevaluación" . BMJ . 321 (7276): 1591–4. doi : 10.1136 / bmj.321.7276.1591 . PMC 1119266 . PMID 11124191 .  
  8. ^ Schrör K (2009). Ácido acetilsalicílico . ISBN 978-3-527-32109-4.
  9. ^ Grupo de farmacéuticos de información de medicamentos del Reino Unido. Nuevos medicamentos en el mercado: desloratadina. Archivado el 11 de octubre de 2007en la Wayback Machine en junio de 2001.
  10. ^ a b Wu KM (octubre de 2009). "Una nueva clasificación de profármacos: perspectivas reguladoras" . Productos farmacéuticos . 2 (3): 77–81. doi : 10.3390 / ph2030077 . PMC 3978533 . PMID 27713225 .  
  11. ↑ a b Wu KM, Farrelly JG (julio de 2007). "Perspectivas reglamentarias del desarrollo de profármacos de tipo II y la gestión de la toxicidad dependiente del tiempo: análisis farmacológico / tóxico no clínico y el papel de la toxicología comparativa" . Toxicología . 236 (1–2): 1–6. doi : 10.1016 / j.tox.2007.04.005 . PMID 17507137 . ; tabla 1
  12. ^ Wu KM (octubre de 2009). "Una nueva clasificación de profármacos: perspectivas reguladoras" . Productos farmacéuticos . 2 (3): 77–81. doi : 10.3390 / ph2030077 . PMC 3978533 . PMID 27713225 .  ; tabla 1

enlaces externos

  • Número especial sobre profármacos: del diseño a las aplicaciones
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prodrug&oldid=1009049801 "
Contribute a better translation