La respuesta de estrés integrada es una respuesta de estrés celular conservada en células eucariotas que regula a la baja la síntesis de proteínas y regula al alza genes específicos en respuesta a tensiones internas o ambientales. [1]
Fondo
La respuesta de estrés integrada puede desencadenarse dentro de una celda debido a condiciones extrínsecas o intrínsecas. Los factores extrínsecos incluyen hipoxia , privación de aminoácidos, privación de glucosa , infección viral y presencia de oxidantes . El principal factor intrínseco es el estrés del retículo endoplásmico debido a la acumulación de proteínas desplegadas . También se ha observado que la respuesta de estrés integrada puede desencadenarse debido a la activación del oncogén . La respuesta de estrés integrada causará la expresión de genes que arreglan el daño en la célula debido a las condiciones estresantes, o causará una cascada de eventos que conducen a la apoptosis , que ocurre cuando la célula no puede regresar a la homeostasis . [1]
complejo proteico eIF2
Las señales de estrés pueden hacer que las proteínas quinasas , conocidas como quinasas EIF-2 , fosforilen la subunidad α de un complejo proteico llamado factor de iniciación de la traducción 2 (eIF2), lo que provoca que se active el gen ATF4 , lo que afectará aún más la expresión génica. [1] eIF2 consta de tres subunidades: eIF2α , eIF2β y eIF2γ . eIF2α contiene dos sitios de unión, uno para la fosforilación y otro para la unión del ARN. [1] Las quinasas funcionan para fosforilar la serina 51 en la subunidad α, que es una acción reversible. [2] En una célula que experimenta condiciones normales, eIF2 ayuda en el inicio de la traducción del ARNm y en el reconocimiento del codón de inicio AUG. [1] Sin embargo, una vez que eIF2α se fosforila, la actividad del complejo se reduce, lo que provoca una reducción en el inicio de la traducción y la síntesis de proteínas, al tiempo que promueve la expresión del gen ATF4. [2]
Proteína quinasas
Hay cuatro proteínas quinasas de mamíferos conocidas que fosforilan eIF2α, incluida la quinasa ER similar a PKR (PERK, EIF2AK3), la quinasa eIF2α regulada por hemo (HRI, EIF2AK1), el control general no depresible 2 (GCN2, EIF2AK4) y el ARN bicatenario dependiente proteína quinasa (PKR, EIF2AK2). [1] [3]
GAJE
PERK (codificado en humanos por el gen EIF2AK3 ) responde principalmente al estrés del retículo endoplásmico y tiene dos modos de activación. [1] [2] Esta quinasa tiene un dominio luminal único que juega un papel en la activación. El modelo clásico de activación establece que el dominio luminal normalmente se une a la proteína regulada por glucosa de 78 kDa ( GRP78 ). Una vez que hay una acumulación de proteínas desplegadas, GRP78 se disocia del dominio luminal. Esto hace que PERK se dimerice, lo que lleva a la autofosforilación y activación. La cinasa PERK activada luego fosforilará eIF2α, provocando una cascada de eventos. Por tanto, la activación de esta quinasa depende de la agregación de proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico. También se ha observado que PERK se activa en respuesta a la actividad del protooncogén MYC . Esta activación causa la expresión de ATF4, lo que resulta en tumorigénesis y transformación celular . [1]
HRI
HRI (codificado en humanos por el gen EIF2AK1 ) también se dimeriza para autofosforilarse y activarse. Esta activación depende de la presencia de hemo . HRI tiene dos dominios a los que puede unirse el hemo, incluido uno en el extremo N-terminal y otro en el dominio de inserción de quinasa. La presencia de hemo hace que se forme un enlace disulfuro entre los monómeros de HRI, lo que da como resultado la estructura de un dímero inactivo. Sin embargo, cuando no hay hemo, los monómeros de HRI forman un dímero activo a través de interacciones no covalentes. Por tanto, la activación de esta quinasa depende de la deficiencia de hemo. La activación de HRI también puede ocurrir debido a otros factores estresantes como el choque térmico, el estrés osmótico y la inhibición del proteasoma. La activación de HRI en respuesta a estos factores estresantes no depende del hemo, sino que depende de la ayuda de dos proteínas de choque térmico ( HSP90 y HSP70 ). El HRI se encuentra principalmente en los precursores de los glóbulos rojos y se ha observado que aumenta durante la eritropoyesis . [1]
GCN2
GCN2 (codificado en humanos por el gen EIF2AK4 ) se activa como resultado de la privación de aminoácidos . Los mecanismos relacionados con esta activación aún se están investigando, sin embargo, se ha estudiado un mecanismo en la levadura. [1] Se observó que el GCN2 se une al ARNt no cargado / desacilado, lo que provoca un cambio conformacional que da como resultado la dimerización. [2] La dimerización luego causa autofosforilación y activación. [2] También se ha informado que otros factores de estrés activan GCN2. La activación de GCN2 se observó en células tumorales privadas de glucosa, aunque se sugirió que era un efecto indirecto debido a que las células utilizan aminoácidos como fuente de energía alternativa. [1] En células de fibroblastos embrionarios de ratón y queratinocitos humanos , GCN2 se activó debido a la exposición a la luz ultravioleta . [4] [5] Las vías para esta activación requieren más investigación, aunque se han propuesto múltiples modelos, incluida la reticulación entre GCN2 y tRNA. [1]
PKR
La activación de EIF2AK2 | PKR]] (codificada en humanos por el gen EIF2AK2 ) depende principalmente de la presencia de ARN bicatenario durante una infección viral . El dsRNA hace que PKR forme dímeros, lo que resulta en autofosforilación y activación. [1] Una vez activada, la PKR fosforilará eIF2α, lo que provoca una cascada de eventos que provocan la inhibición de la síntesis de proteínas virales y del huésped. Otros factores estresantes que causan la activación de PKR incluyen el estrés oxidativo , el estrés del retículo endoplásmico, la privación del factor de crecimiento y la infección bacteriana . También se ha observado que la actividad de caspasa al principio de la apoptosis desencadena la activación de PKR. Sin embargo, estos factores estresantes difieren en que activan PKR sin utilizar dsRNA. [1]
ATF4
Cuando una célula se somete a condiciones estresantes, se expresa el gen ATF4 . [1] El factor de transcripción ATF4 tiene la capacidad de formar dímeros con muchas proteínas diferentes que influyen en la expresión génica y el destino celular. ATF4 se une a secuencias del elemento de respuesta C / EBP-ATF (CARE) que trabajan juntas para aumentar la transcripción de genes sensibles al estrés. Sin embargo, cuando se somete a inanición de aminoácidos, las secuencias actuarán como elementos de respuesta de aminoácidos. [1]
ATF4 trabajará junto con otros factores de transcripción, como CHOP y ATF3 , formando homodímeros o heterodímeros, lo que da como resultado numerosos efectos observados. [3] Las proteínas con las que interactúa ATF4 determinan el resultado de la célula durante la respuesta integrada al estrés. [1] Por ejemplo, ATF4 y ATF3 funcionan para establecer la homeostasis dentro de la célula después de condiciones estresantes. [3] Por otro lado, ATF4 y CHOP trabajan juntos para inducir la muerte celular, así como para regular la biosíntesis, el transporte y los procesos metabólicos de aminoácidos. La presencia de un dominio de cremallera de leucina ( bZIP ) permite que ATF4 trabaje junto con muchas otras proteínas, creando así respuestas específicas a diferentes tipos de factores estresantes. Cuando una célula está sufriendo el estrés de la hipoxia, ATF4 interactuará con PHD1 y PHD3 para disminuir su actividad transcripcional. Además, cuando una célula está sufriendo hambre de aminoácidos o estrés del retículo endoplásmico, TRIP3 también interactúa con ATF4 para disminuir la actividad. [1]
Un resultado de la expresión de ATF4 y proteínas de respuesta al estrés es la inducción de autofagia . [6] Durante este proceso, la célula forma autofagosomas , o vesículas de doble membrana, que permiten el transporte de material a través de la célula. [6] Estos autofagosomas pueden transportar orgánulos y proteínas innecesarios, así como componentes dañados o dañinos en un intento de la célula por mantener la homeostasis. [6]
Terminación de la respuesta al estrés integrada
Para terminar la respuesta de estrés integrada, se requiere la desfosforilación de eIF2α. El complejo de proteína fosfatasa 1 (PP1) ayuda en la desfosforilación de eIF2α. Este complejo contiene una subunidad catalítica PP1 así como dos subunidades reguladoras. Este complejo está regulado negativamente por dos proteínas: la proteína de detención del crecimiento y la proteína inducible por daño del ADN (GADD34), también conocida como PPP1R15A , o represora constitutiva de la fosforilación de eIF2α (CReP), también conocida como PPP1R15B . CReP actúa para mantener bajos los niveles de fosforilación de eIF2α en las células en condiciones normales. GADD34 se produce en respuesta a ATF4 y trabaja para aumentar la desfosforilación de eIF2α. La desfosforilación de eIF2α da como resultado el retorno de la síntesis de proteínas y la función celular normales. Sin embargo, la desfosforilación de eIF2α también puede facilitar la producción de proteínas que inducen la muerte en casos en los que la célula está tan gravemente dañada que no se puede restaurar el funcionamiento normal. [1]
Mutaciones que afectan la respuesta integrada al estrés
Las mutaciones que afectan el funcionamiento de la respuesta integrada al estrés pueden tener efectos debilitantes en las células. Por ejemplo, las células que carecen del gen ATF4 no pueden provocar la expresión génica adecuada en respuesta a factores estresantes. Esto da como resultado que las células presenten problemas con el transporte de aminoácidos, la biosíntesis de glutatión y la resistencia al estrés oxidativo. Cuando una mutación inhibe el funcionamiento de PERK, los peróxidos endógenos se acumulan cuando la célula experimenta estrés en el retículo endoplásmico. [1] En ratones y seres humanos que carecen de PERK, se ha observado la destrucción de células secretoras que sufren un alto estrés del retículo endoplásmico. [2]
Referencias
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