Interleucina 15

La interleucina-15 (IL-15) es una citocina con similitud estructural con la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor de IL-2 / IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de la infección por virus . Esta citoquina induce la proliferación de células asesinas naturales , es decir, células del sistema inmunológico innato cuya función principal es destruir las células infectadas por virus.

IL-15 fue descubierto en 1994 por dos laboratorios diferentes, y se caracterizó como de células T del factor de crecimiento . [5] Junto con interleucina-2 ( IL-2 ), interleucina-4 ( IL-4 ), interleucina-7 ( IL-7 ), interleucina-9 ( IL-9 ), factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ), y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ), IL-15 pertenece a la familia de citocinas de cuatro haces α-hélice . [5] [6]

La IL-15 es expresada constitutivamente por un gran número de tipos de células y tejidos , incluidos monocitos , macrófagos , células dendríticas ( DC ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos y células nerviosas . [7] Como citocina pleiotrópica, juega un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa . [8]

IL-15 es una glicoproteína de 14 a 15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . [9] El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1). [5]

Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica la misma proteína . [10] La isoforma identificada originalmente , con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'no traducida (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y el extremo C terminal 400 pb 3' Región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificados por los exones 4A y 5. [5] Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal del extremo N-terminal. [11]Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . [5] La isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], los endosomas tempranos y en el retículo endoplásmico (RE). Existe en dos formas, secretada y unida a la membrana, particularmente en las células dendríticas . Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo, donde juega un papel importante en la regulación del ciclo celular . [5]

Se ha demostrado que dos isoformas de ARNm de IL-15 se generan mediante corte y empalme alternativo en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de corte y empalme 3 ', exhibió una alta eficiencia de traducción y el producto carece de dominios hidrófobos en la secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma con exón 5 normal, que se genera por empalme integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente. [12]

Figura 1. IL-15 es una glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb en el cromosoma 4q31 y por la región central del cromosoma 8 en ratones. El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1 - 8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.
Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'sin trasladar (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y en el extremo C de 400 pb 3' -Región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal de los péptidos líderes.
Figura 3. El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación que está mediada por el complejo IL-15 / IL-15Rα unido a la membrana. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular.
Figura 4. La IL-15 se une al receptor de IL-15Rα solo con afinidad (K a = 1,10 11 / M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγc con menor afinidad (Ka = 1,10 9 / M).
Figura 5. La ruta de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse a la subunidad IL-15β, se activa la cinasa 1 de Janus (Jak1) y la cinasa 3 de Janus de la subunidad γc (Jak3), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5. Debido al intercambio de subunidades del receptor entre IL-2 e IL-15, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción del linfoma de células B (Bcl-2), la vía de la quinasa MAP (proteína quinasa activada por mitógenos) y la fosforilación de Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo) quinasas, lo que conduce a la proliferación y maduración celular.
Figura 6. El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación cis, cuando la IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por un enlazador de 32 aminoácidos y / o una región PT de 74 aminoácidos de longitud.