Inhibidor de la cinasa 3 de Janus
Los inhibidores de la cinasa 3 de Janus , también llamados inhibidores de JAK3 , son una nueva clase de agentes inmunomoduladores que inhiben la cinasa 3 de Janus . Se utilizan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes . Las quinasas Janus son una familia de cuatro tirosina-proteína quinasas no receptoras, JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2 . Señalan a través de la vía JAK / STAT , que es importante para regular el sistema inmunológico . [1] La expresión de JAK3 se limita en gran medida a los linfocitos.(la expresión predominante se encuentra en el sistema hematopoyético), mientras que los otros se expresan de manera ubicua, por lo que el direccionamiento selectivo de JAK3 sobre las otras isoenzimas de JAK es atractivo como posible tratamiento de enfermedades autoinmunes. [2] [3]
Los inhibidores de la cinasa 3 de Janus actúan inhibiendo la acción de la enzima cinasa 3 de Janus, por lo que interfieren con la vía de señalización JAK-STAT . Se requiere JAK3 para la señalización por citocinas a través de la cadena γ común de los receptores de interleucina para IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . [4] Sin embargo, también se requiere JAK1 ya que las dos quinasas cooperan para la señalización. [5] La señalización conduce a la fosforilación y dimerización de las proteínas adaptadoras STAT . Cuando se activan, se trasladan al núcleo, donde modulan el gen.transcripción . [6] Al inhibir selectivamente JAK3, se puede bloquear la señalización descendente.
JAK3 es crucial en la transmisión de señales de las citocinas que son responsables de la proliferación, diferenciación o desarrollo de las células T. También es de gran importancia en el desarrollo de células B y células NK. [7] La inhibición de JAK3, entonces, podría resultar un poderoso inmunosupresor. Dado que JAK3 está restringido al sistema inmunológico, mientras que los otros JAK como JAK1 se expresan de manera mucho más amplia, el direccionamiento selectivo de JAK3 podría disminuir los posibles efectos adversos y mejorar la tolerabilidad. [2] [1]
Como inmunosupresores, los inhibidores de JAK3 podrían ayudar en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis u otras enfermedades en las que el sistema inmunológico no se distingue entre sí y no y comienza a atacar las células propias. [8] [9]
Uno de los primeros JAK que se apuntó en el desarrollo de fármacos para uso médico fue JAK3. Se observa depresión del sistema inmunológico en pacientes con defectos de JAK3. El papel de JAK3 está muy restringido al sistema inmunológico, por lo que se pensó que esta enzima era un buen objetivo para los inmunosupresores selectivos . [10] [3] Es incierto si JAK3 es suficiente para suprimir la señalización de citocinas, ya que también puede ser causado por la estimulación de JAK1. Se está estudiando si la inhibición de JAK3 es tan eficaz como la inhibición de pan-JAK. [5] [11] Se han descubierto muchos compuestos con alta afinidad y posible selectividad por JAK3 con un cribado de alto rendimiento . [4]
Actualmente, se presta mucha atención al desarrollo de inhibidores de la quinasa de Janus como fármacos para enfermedades inmunitarias, incluidas las enfermedades inflamatorias del intestino , la artritis reumatoide , la alopecia areata y las psoriasis . [12]
