Proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad
La proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP8 ), también conocida como receptor 2 de apolipoproteína E ( ApoER2 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen LRP8 . [5] [6] [7] ApoER2 es un receptor de superficie celular que forma parte de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Estos receptores funcionan en la transducción de señales y la endocitosis de ligandos específicos. A través de interacciones con uno de sus ligandos, la reelina , ApoER2 juega un papel importante en la migración neuronal embrionaria y la potenciación postnatal a largo plazo.. Otro receptor de la familia de LDL, VLDLR , también interactúa con la reelina y, juntos, estos dos receptores influyen en el desarrollo y la función del cerebro. La expresión disminuida de ApoER2 está asociada con ciertas enfermedades neurológicas. [8]
ApoER2 es una proteína compuesta por 870 aminoácidos. Se separa en un dominio de unión a ligando de ocho regiones de unión a ligando, un dominio similar a EGF que contiene tres repeticiones ricas en cisteína , un dominio de glicosilación ligado a O de 89 aminoácidos, un dominio transmembrana de 24 aminoácidos y un dominio citoplasmático de 115 aminoácidos, incluido un motivo NPXY. [9]
Cada letra en el motivo NPXY representa un cierto aminoácido donde N es arginina , P es prolina , X es cualquier aminoácido e Y es tirosina .
Todas las proteínas de la familia de receptores de LDL contienen una cola citoplásmica con al menos un motivo NPXY. Este motivo es importante para la unión de proteínas adaptadoras intracelulares y endocitosis . ApoER2 es distinto de la mayoría de los otros miembros de la familia de receptores LDL debido a un inserto único en su cola citoplásmica. En ApoER2, hay un inserto de 59 aminoácidos rico en prolina codificado por el exón 19 empalmado alternativamente. Este inserto permite interacciones de proteínas que no pueden ocurrir con otros receptores de LDL . Se une a la proteína adaptadora PSD-95 , entrecruzando ApoER2 y los receptores NMDA durante el proceso de potenciación a largo plazo , y también se une específicamente a JIP-2, una interacción importante en la vía de señalización de JNK . También se especula que este inserto puede disminuir la función de ApoER2 en la endocitosis de lipoproteínas al alterar de alguna manera el motivo NPXY. [8] [9]
ApoER2 juega un papel fundamental como receptor en la vía de señalización de reelina, que es importante para el desarrollo cerebral y la función posnatal del cerebro. [10] Esta vía afecta específicamente la migración cortical y la potenciación a largo plazo.
En desarrollo, la reelina es secretada por las células de Cajal-Retzius . Reelin actúa como un ligando extracelular que se une a ApoER2 y VLDLR en las neuronas migratorias. Un residuo de lisina específico en la reelina se une a la primera repetición en el dominio de unión al ligando de ApoER2. Esta interacción con los dos receptores activa procesos intracelulares que comienzan con la fosforilación de Dab1, una proteína fosforilada de tirosina quinasa que está codificada por el gen DAB1 . Esta proteína se asocia con los motivos NPXY en las colas intracelulares de ApoER2 y VLDLR. [11] Tras la unión de reelina, Dab1 es fosforilada por dos tirosina quinasas , Fyn y Src. El Dab1 fosforilado luego provoca una mayor activación de estas dos quinasas y otras, incluida una fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). La activación de PI3K conduce a la inhibición de la fosforilación de la glucógeno sintasa cinasa 3 beta ( GSK3B ) de la quinasa tau, que altera la actividad de la proteína tau, una proteína involucrada en la estabilización de los microtúbulos. Esta transducción se combina con la activación de otras vías que influyen en el reordenamiento del citoesqueleto necesario para la correcta migración de células corticales. [8] [10]
