Receptor nuclear
En el campo de la biología molecular , los receptores nucleares son una clase de proteínas que se encuentran dentro de las células y son responsables de detectar las hormonas esteroides y tiroideas y ciertas otras moléculas. En respuesta, estos receptores trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos , controlando así el desarrollo , la homeostasis y el metabolismo del organismo.
Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y regular la expresión de genes adyacentes; por tanto, estos receptores se clasifican como factores de transcripción . [2] [3] La regulación de la expresión génica por receptores nucleares generalmente solo ocurre cuando un ligando, una molécula que afecta el comportamiento del receptor, está presente. Más específicamente, la unión del ligando a un receptor nuclear da como resultado un cambio conformacional en el receptor, que, a su vez, activa el receptor, dando como resultado una regulación hacia arriba o hacia abajo de la expresión génica.
Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su capacidad para interactuar directamente y controlar la expresión del ADN genómico . Como consecuencia, los receptores nucleares juegan un papel clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis del adulto. Como se analiza a continuación, los receptores nucleares pueden clasificarse según el mecanismo [4] [5] u homología . [6] [7]
Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas , algas , hongos o plantas. [8] Entre los linajes de animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han informado dos de la esponja Amphimedon queenslandica , dos de la jalea de peine Mnemiopsis leidyi [9] cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis . [10] Hay 270 receptores nucleares en el gusano redondo Caenorhabditis elegans solo, [11]21 en la mosca de la fruta y otros insectos, [12] 73 en el pez cebra . [13] Los seres humanos, los ratones y las ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno. [14]
Los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan incluyen sustancias lipofílicas como hormonas endógenas , vitaminas A y D y hormonas xenobióticas . Debido a que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué las dianas moleculares de aproximadamente el 13% de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) se dirigen a los receptores nucleares. [15]
Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos , [16] no tienen ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR , LXR y PPAR, se unen a varios intermediarios metabólicos como ácidos grasos, ácidos biliares y / o esteroles con una afinidad relativamente baja. Por tanto, estos receptores pueden funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos. [17]
Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unido a ADN bicatenario (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista de PPAR-γ GW9662 y el ácido retinoico agonista de RXR-α se representan como modelos de relleno de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde).
[1] Estructuras de ligandos de receptores nucleares endógenos seleccionados y el nombre del receptor al que se une cada uno.
Organización estructural de los receptores nucleares Arriba : secuencia esquemática de aminoácidos 1D de un receptor nuclear.
Abajo : estructuras tridimensionales de las regiones DBD (unidas al ADN) y LBD (unidas a la hormona) del receptor nuclear. Las estructuras que se muestran son del receptor de estrógenos . Las estructuras experimentales del dominio N-terminal (A / B), la región de bisagra (D) y el dominio C-terminal (F) no se han determinado, por lo tanto, están representadas por líneas discontinuas rojas, púrpuras y naranjas, respectivamente.
Mecanismo de acción de los receptores nucleares de clase I . Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligando , se encuentra en el citosol . La unión hormonal al NR desencadena la disociación de las proteínas de choque térmico ( HSP ), la dimerización y la translocación al núcleo, donde el NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como elemento de respuesta hormonal ( HRE ). El complejo de ADN del receptor nuclear, a su vez, recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm , que finalmente se traduce en proteína, lo que da como resultado un cambio en la función celular.
Mecanismo de acción del receptor nuclear de clase II . Un receptor nuclear de clase II (NR), independientemente del estado de unión al ligando, se encuentra en el núcleo unido al ADN. A modo de ilustración, el receptor nuclear que se muestra aquí es el receptor de la hormona tiroidea ( TR ) heterodimerizado al RXR . En ausencia de ligando, el TR se une a la proteína correpresora . La unión del ligando a TR causa una disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora, que, a su vez, recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARN y finalmente proteína.
Base estructural para el mecanismo de acción agonista y antagonista del receptor nuclear. [35] Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama de dibujos animados verde) complejado con el agonista dietilestilbestrol (arriba,
PDB : 3ERD ) o con el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo,
3ERT ) . Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal de la LDB (H12; azul claro) se coloca de manera que un coactivadorLa proteína (roja) puede unirse a la superficie del LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la denominada caja NR que contiene el motivo de la secuencia de aminoácidos LXXLL.
[36] Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas tienen además una extensión de la cadena lateral que desplaza estéricamente a H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio a la que se unen los coactivadores. Por tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.
Árbol filogenético de los receptores nucleares humanos