En el campo de la biología molecular , las proteínas del factor potenciador de miocitos 2 ( Mef2 ) son una familia de factores de transcripción que, mediante el control de la expresión génica, son importantes reguladores de la diferenciación celular y, en consecuencia, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo embrionario . [1] En organismos adultos, las proteínas Mef2 median la respuesta al estrés en algunos tejidos. [1] Las proteínas Mef2 contienen dominios de unión al ADN de MADS-box y Mef2 .
Descubrimiento
Mef2 se identificó originalmente como un complejo de factores de transcripción mediante el análisis del promotor del gen de la creatina quinasa muscular (mck) para identificar los factores nucleares que interactúan con la región potenciadora de mck durante la diferenciación muscular. [2] Se clonaron tres secuencias codificantes de ARNm humano denominadas RSRF (relacionado con el factor de respuesta del suero ) y se demostró que se dimerizan, se unen a una secuencia de consenso similar a la presente en la región potenciadora de MCK e impulsan la transcripción. [3] Posteriormente se demostró que los RSRF codifican genes humanos que ahora se denominan Mef2A, Mef2B y Mef2D.
Distribución de especies
El gen Mef2 se expresa ampliamente en todas las ramas de eucariotas, desde la levadura hasta los humanos. Si bien Drosophila tiene un solo gen Mef2, los vertebrados tienen al menos cuatro versiones del gen Mef2 (las versiones humanas se denominan MEF2A , MEF2B , MEF2C y MEF2D ), todas expresadas en patrones distintos pero superpuestos durante la embriogénesis hasta la edad adulta. [4]
Secuencia y estructura
Todos los genes Mef2 de mamíferos comparten aproximadamente el 50% de la identidad general de aminoácidos y aproximadamente el 95% de similitud en todos los dominios N-terminal MADS-box y Mef2 altamente conservados , sin embargo, sus secuencias divergen en su dominio de transactivación C-terminal (ver figura a la derecha ). [5]
La caja MADS sirve como el dominio mínimo de unión al ADN, sin embargo, se requiere una extensión adyacente de 29 aminoácidos llamada dominio Mef2 para la unión y dimerización del ADN de alta afinidad. A través de una interacción con la caja MADS, los factores de transcripción Mef2 tienen la capacidad de homo y heterodimerizar, [6] y una secuencia de localización nuclear clásica ( NLS ) en el extremo C-terminal de Mef2A, -C y -D asegura la localización nuclear de la proteína. [7] D-Mef2 y MEF2B humano carecen de este NLS conservado, pero todavía se encuentran en el núcleo. [8]
Función
Desarrollo
En Drosophila , Mef2 regula el desarrollo muscular. [9] Mammalian Mef2 puede cooperar con factores de transcripción bHLH para convertir células no musculares en cultivo en músculo. [10] Los factores bHLH pueden activar la expresión de Mef2c, que luego actúa para mantener su propia expresión. [11]
La pérdida de Mef2c en las células de la cresta neural da como resultado defectos craneofaciales en el embrión en desarrollo y muerte neonatal causada por el bloqueo de las vías respiratorias superiores. [12] [13] Mef2c regula al alza la expresión de los factores de transcripción del homeodominio DLX5 y DLX6 , dos factores de transcripción que son necesarios para el desarrollo craneofacial. [12] [13]
Respuesta al estrés
En los tejidos adultos, las proteínas Mef2 regulan la respuesta al estrés durante la hipertrofia cardíaca [14] y la remodelación tisular en el músculo cardíaco y esquelético. [15]
Sistema cardiovascular
Mef2 es un regulador crítico en el desarrollo del corazón y la expresión de genes cardíacos. [16] En los vertebrados, hay cuatro genes en la familia de factores de transcripción Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c y Mef2d. Cada uno se expresa en momentos específicos durante el desarrollo. Mef2c, el primer gen que se expresa en el corazón, es necesario para el desarrollo del campo cardíaco anterior (secundario) (ICA), que ayuda a formar componentes del tracto de salida cardíaco y la mayor parte del ventrículo derecho. [17] [18] Además, los genes Mef2 están indicados para activar la expresión génica para ayudar a que brote la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes. [19]
Estudios de knockout
En ratones, los estudios de eliminación de Mef2c han demostrado el papel crucial que desempeña en el desarrollo del corazón. Los ratones sin Mef2c mueren durante el día embrionario 9.5-10 con defectos cardíacos importantes, que incluyen bucles incorrectos, anomalías en el tracto de salida y falta total del ventrículo derecho. [16] Esto indica una diferenciación inadecuada del campo cardíaco anterior. Cuando Mef2c se elimina específicamente en la insuficiencia cardíaca aguda, los ratones mueren al nacer con una variedad de defectos en el tracto de salida y cianosis severa. Por lo tanto, Mef2 es necesario para muchos aspectos del desarrollo del corazón, específicamente al regular el campo anterior del corazón. [20]
Información Adicional
MEF2, Myocyte Enhancer Factor 2, es un factor de transcripción con cuatro números específicos, como MEF2A, B, C y D. Cada gen MEF2 está ubicado en un cromosoma específico. Se sabe que MEF2 está involucrado en el desarrollo y el bucle del corazón (Chen). MEF2 es necesario para la diferenciación de miocitos y la activación de genes (Black). Ambos roles contribuyen a la estructura del corazón, y si hay una interrupción con MEF2 en el desarrollo embrionario, puede conducir a dos problemas fenotípicos (Karamboulas). El fenotipo de tipo I puede causar malformaciones graves en el corazón y el fenotipo de tipo II, aunque parece normal, tiene un miocardio de paredes delgadas que puede causar insuficiencia cardíaca. Otro problema que puede surgir es el gen knockout MEF2C. Se sabe que MEF2C está directamente relacionado con la cardiopatía congénita cuando se asocia con Tdgf1 (factor de crecimiento 1 derivado del teratocarcinoma). Si MEF2C regula incorrectamente Tdgf1, surgen defectos de desarrollo, especialmente dentro del desarrollo embrionario del corazón. (Chen). La forma en que MEF2C interactúa con la proteína Tdgf1 es a través de la vía de señalización 〖Ca〗 ^ (2+), que se requiere para regular diferentes mecanismos. Los microARN, los ARN codificantes no pequeños, también desempeñan un papel específico en la regulación de MEF2C. La expresión de las cardiopatías congénitas se regula al alza debido a la regulación a la baja del microARN miR-29C (Chen). Algunas otras enfermedades conocidas asociadas con la familia MEF2 son la fibrosis hepática, los cánceres y las enfermedades neurodegenerativas (Chen).
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enlaces externos
- Ortología OrthoDB en todos los eucariotas
- MEF2 + proteína, + C + elegans en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Mef2 + proteína, + Drosophila en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Mef2 + proteína, + pez cebra en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- SMP1 + proteína, + Arabidopsis en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- SMP1 + proteína, + S + cerevisiae en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .