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Miltefosina
Estructura de miltefosina.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesImpavido, Miltex, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
Datos de licencia
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE . UU . : solo ℞
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadElevado
Enlace proteico~ 98%
MetabolismoHepático lento (no dependiente de CYP )
Vida media de eliminación6 a 8 días y 31 días [1]
ExcreciónPrincipalmente fecal
Identificadores
  • 2- (hexadecoxi-oxido-fosforil) oxietil-trimetil-azanio
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.151.328 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 46 N O 4 P
Masa molar407,576  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusion232 a 234 ° C (450 a 453 ° F)
Sonrisas
  • [O-] P (= O) (OCCCCCCCCCCCCCCCC) OCC [N +] (C) (C) C
InChI
  • EnChI = 1S / C21H46NO4P / c1-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-20-25-27 (23,24) 26-21- 19-22 (2,3) 4 / h5-21H2,1-4H3 controlarY
  • Clave: PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

La miltefosina , que se vende bajo el nombre comercial Impavido entre otros, es un medicamento que se usa principalmente para tratar la leishmaniasis y las infecciones por amebas de vida libre como Naegleria fowleri y Balamuthia mandrillaris . [2] Esto incluye las tres formas de leishmaniasis: cutánea , visceral y mucosa. [3] Puede usarse con anfotericina B liposomal o paromomicina . [4] Se toma por vía oral. [3]

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos , dolor abdominal, fiebre , dolores de cabeza y disminución de la función renal. [2] Los efectos secundarios más graves pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson o plaquetas bajas en sangre . [2] El uso durante el embarazo parece causar daño al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . [2] No está del todo claro cómo funciona. [2]

La miltefosina se fabricó por primera vez a principios de la década de 1980 y se estudió como tratamiento para el cáncer . [5] Unos años más tarde se descubrió que era útil para la leishmaniasis y se aprobó para este uso en 2002 en la India. [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud . [7] En el mundo en desarrollo, un curso de tratamiento cuesta entre US $ 65 y US $ 150. [4] En el mundo desarrollado, el tratamiento puede ser de 10 a 50 veces mayor. [4]

Usos médicos [ editar ]

Leishmaniasis [ editar ]

La miltefosina se utiliza principalmente para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea visceral y del Nuevo Mundo , y se está sometiendo a ensayos clínicos para este uso en varios países. [8] [9] Este medicamento ahora figura como un medicamento principal para el tratamiento de la leishmaniasis en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS. [10] Varios agentes médicos tienen cierta eficacia contra la leishmaniasis visceral o cutánea; sin embargo, una encuesta de 2005 concluyó que la miltefosina es el único tratamiento oral eficaz para ambas formas de leishmaniasis. [11]

Infecciones por amebas [ editar ]

La miltefosina se ha utilizado con éxito en algunos casos de infección cerebral muy rara, pero muy letal, por la ameba, Naegleria fowleri , adquirida a través del agua que entra por la nariz durante una inmersión en agua contaminada. [12] Tiene estatus de fármaco huérfano en los Estados Unidos para la queratitis por Acanthamoeba y la meningoencefalitis amebiana primaria (PAM). [13] [14]

Embarazo y lactancia [ editar ]

La miltefosina está incluida en la categoría D de embarazo por la FDA. Esto significa que hay datos de reacciones adversas basados ​​en la evidencia de la experiencia de investigación o comercialización o estudios en humanos de daño al feto humano. [15] A pesar de esta evidencia, los beneficios potenciales de la miltefosina pueden justificar el uso del fármaco en mujeres embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Se debe usar un método anticonceptivo eficaz mientras se toma miltefosina y 5 meses después de la interrupción del tratamiento. Su uso durante la lactancia probablemente no sea seguro. [1]

Contraindicaciones [ editar ]

La miltefosina está contraindicada en personas que tienen hipersensibilidad a este medicamento, mujeres embarazadas y personas que padecen el síndrome de Sjögren-Larsson . [16] Es embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejos, y teratogénico en ratas pero no en conejos. Por lo tanto, está contraindicado para su uso durante el embarazo y se requieren métodos anticonceptivos más allá del final del tratamiento en mujeres en edad fértil. [17]

Efectos secundarios [ editar ]

Los efectos secundarios comunes del tratamiento con miltefosina son náuseas y vómitos , que ocurren en el 60% de las personas. Otros efectos secundarios comunes son mareos, dolor de cabeza y somnolencia diurna. [18]

Los efectos secundarios graves incluyen sarpullido, diarrea y artritis. [19] Los efectos secundarios son más graves en mujeres y niños pequeños. Los efectos generales son bastante leves y fáciles de revertir. [20]

Mecanismo de acción [ editar ]

La miltefosina actúa principalmente sobre Leishmania al afectar los estadios de promastigote y amastigote de la especie. [21] La miltefosina ejerce su actividad al interactuar con los lípidos, inhibiendo la citocromo c oxidasa y provocando la muerte celular similar a la apoptosis. [22] Esto puede afectar la integridad de la membrana y la función mitocondrial del parásito.

Historia [ editar ]

Cáncer [ editar ]

Aunque inicialmente se estudió como un medicamento contra el cáncer, debido a sus efectos secundarios, nunca se usó para este propósito. [23]

La alquilfosfocolina del grupo fosfolípido se conocía desde principios de la década de 1980, particularmente en términos de su afinidad de unión con el veneno de cobra . [24] En 1987, se descubrió que los fosfolípidos eran potentes toxinas en el cultivo de células leucémicas . [25] La investigación inicial in vivo sobre la actividad antineoplásica mostró un resultado positivo, pero solo en dosis altas y con alta toxicidad. [26] Al mismo tiempo en Alemania, Hansjörg Eibl, en el Instituto Max Planck de Química Biofísica , y Clemens Unger, en la Universidad de Göttingen , demostraron que elLa actividad antineoplásica del análogo de fosfolípidos miltefosina (en ese momento conocida como hexadecilfosfocolina) era de hecho específica del tumor. Era muy eficaz contra metilnitrosourea inducida por carcinoma de mama , pero menos que en trasplantables carcinomas mamarios y autóctona benzo (a) pireno inducida sarcomas , y relativamente inactivo en Walker 256 carcinosarcoma y acetoxymethylmethylnitrosamine inducida autóctonas tumores de colon de las ratas. [27] [28] Posteriormente se descubrió que la miltefosina era estructuralmente única entre los lípidos que tienen propiedades anticancerígenas, ya que carece de lagrupo glicerol , es altamente selectivo en los tipos de células y actúa a través de diferentes mecanismos. [29] [30]

Leishmaniasis [ editar ]

En el mismo año del descubrimiento de la propiedad anticancerígena, SL Croft y su equipo de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres informaron que la miltefosina también tenía un efecto antileishmánico. El compuesto fue eficaz contra amastigotes de Leishmania donovani en macrófagos peritoneales de ratón cultivados a una dosis de 12,8 mg / kg / día en un curso de cinco días. [31] Sin embargo, se dio prioridad al desarrollo del compuesto para las metástasis cutáneas del cáncer de mama . En 1992 se informó de una nueva investigación en la que el compuesto fue altamente efectivo en ratones contra diferentes etapas del ciclo de vida de diferentes Leishmania.especies y, de hecho, más potente que la terapia convencional con estibogluconato de sodio en un factor de más de 600. [32] Los resultados del primer ensayo clínico en humanos se informaron en pacientes indios con leishmaniasis crónica con un alto grado de éxito y seguridad. [33] Este desarrollo prometedor promulgó una colaboración público-privada única entre ASTA Medica (más tarde Zentaris GmbH), el Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Gobierno de la India . Finalmente, varios ensayos exitosos de Fase II y III llevaron a la aprobación de la miltefosina en 2002 como el primer y único fármaco oral para la leishmaniasis.[1]

Naegleria fowleri y Acanthamoeba [ editar ]

En 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Recomendaron la miltefosina para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre, como la encefalitis amebiana granulomatosa y la meningoencefalitis amebiana primaria , dos enfermedades protozoarias mortales. [34] Históricamente, solo se han registrado cuatro supervivientes de 138 infecciones confirmadas en América del Norte. Un estadounidense sobrevivió a la infección en 1978 y un individuo de México en 2003. En 2013, dos niños sobrevivieron y se recuperaron de la meningoencefalitis amebiana primaria después del tratamiento con miltefosina. [35] [36] En 2016, después del tratamiento que incluía miltefosina, otro niño se convirtió en la cuarta persona en los Estados Unidos en sobrevivirInfección por Naegleria fowleri . [37]

Sociedad y cultura [ editar ]

Disponibilidad [ editar ]

Desde 2017, la miltefosina está disponible comercialmente en los Estados Unidos a través de Profounda. [38] Anteriormente, solo se podía obtener de los CDC para uso de emergencia bajo un protocolo IND de acceso ampliado para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre (FLA): meningoencefalitis amebiana primaria causada por Naegleria fowleri y encefalitis amebiana granulomatosa causada por Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba especies. [35] La miltefosina es producida casi exclusivamente por Profounda, una empresa farmacéutica privada. [39]

Investigación adicional [ editar ]

Es activo contra algunas bacterias y hongos , [1] [40] así como contra el trematodo humano Schistosoma mansoni y el caracol que lo propaga Biomphalaria alexandrina . [41]

Actividades antiprotozoarias y antifúngicas [ editar ]

La miltefosina está siendo investigada por investigadores interesados ​​en encontrar tratamientos para infecciones que se han vuelto resistentes a los medicamentos existentes. Los estudios en animales e in vitro sugieren que puede tener amplias propiedades antiprotozoarias y antifúngicas:

  • Los estudios en animales sugieren que la miltefosina también puede ser eficaz contra Trypanosoma cruzi , el parásito responsable de la enfermedad de Chagas . [42]
  • Varios estudios han encontrado que el fármaco es eficaz contra tipos de hongos: Cryptococcus neoformans , Candida , Aspergillus y Fusarium . [43]
  • Un estudio in vitro de 2006 encontró que la miltefosina es eficaz contra variantes resistentes al metronidazol de Trichomonas vaginalis , una enfermedad protozoaria de transmisión sexual. [44]
  • En 2007 se demostró que el bromuro de cetrimonio , un compuesto relacionado con la miltefosina, exhibe una potente actividad in vitro contra Plasmodium falciparum . [45]
  • Una prueba in vitro en 2006 mostró que la miltefosina es eficaz contra los patógenos protozoarios mortales, Naegleria fowleri , Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba . [46] Sin embargo, estudios posteriores demostraron que no es tan potente como otros fármacos, como la clorpromazina [47] y el aceturato de diminazeno (Berenil). [48]
  • En 2013, hubo informes de fracaso de la miltefosina en el tratamiento de la leishmaniasis. [49] [50] Aunque se sospechaba resistencia a los medicamentos , los estudios de 2014 informaron que la miltefosina no es tan eficaz en los niños, lo que probablemente se relaciona con la falta de exposición a los medicamentos en los niños. [51] En cambio, los hombres también parecían tener una mayor probabilidad de recaída. [52]
  • Un estudio in vitro de 2012 encontró que la miltefosina tenía una actividad prometedora contra las biopelículas de Candida albicans . [53]

Actividad anti-VIH [ editar ]

La miltefosina se dirige a los macrófagos infectados por el VIH , que desempeñan un papel in vivo como reservorios del VIH-1 de larga duración. La proteína Tat del VIH activa la vía PI3K / Akt pro-supervivencia en macrófagos humanos primarios. La miltefosina actúa inhibiendo la vía PI3K / Akt , eliminando así los macrófagos infectados de la circulación, sin afectar a las células sanas. [54] [55] Reduce significativamente la replicación del VIH-1 en cocultivos de células dendríticas humanas (CD) y células T CD4 + , lo cual se debe a una secreción rápida de factores solubles y se asocia con la inducción de interferón tipo I(IFN) en las células humanas. [56]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Miltefosina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Innovación Max Planck
  • El panel de la FDA respalda la miltefosina para la leishmaniasis
  • Med India
  • Drugs.com