Las membranas asociadas a las mitocondrias (MAM) representan una región del retículo endoplásmico (RE) que está unida reversiblemente a las mitocondrias . Estas membranas están involucradas en la importación de ciertos lípidos del RE a las mitocondrias y en la regulación de la homeostasis del calcio , la función mitocondrial, la autofagia y la apoptosis . También juegan un papel en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y la homeostasis de la glucosa . [1]
Papel
En las células de mamíferos, la formación de estos sitios de enlace es importante para algunos eventos celulares que incluyen:
Homeostasis del calcio
Las membranas asociadas a las mitocondrias están involucradas en el transporte de calcio desde el RE a las mitocondrias. Esta interacción es importante para la rápida absorción de calcio por las mitocondrias a través de los canales de aniones dependientes de voltaje (VDAC) , que se encuentran en la membrana mitocondrial externa (OMM). Este transporte está regulado por chaperonas y proteínas reguladoras que controlan la formación de la unión ER-mitocondria. La transferencia de calcio desde el RE a las mitocondrias depende de una alta concentración de macrodomos de calcio en el espacio intermembrana, y el uniportador de calcio mitocondrial (MCU) se acumula de calcio en la matriz mitocondrial para el gradiente electroquímico. [1]
Regulación del metabolismo de los lípidos.
Transporte de fosfatidilserina hacia la mitocondria desde el RE para descarboxilación a fosfatidiletanolamina a través del lípido de la mitocondria del RE que transforma el ácido fosfatídico (PA) en fosfatidilserina (PS) por las fosfatidilserina sintasas 1 y 2 (PSS1, PSS2) en el RE y luego transfiere PS a la mitocondria , donde la fosfatidilserina descarboxilasa (PSD) se transforma en fosfatidiletanolamina (PE). La PE que se sintetiza en las mitocondrias se remonta a ER donde la fosfatidiletanolamina metiltransferasa 2 (PEMT2) sintetiza PC (fosfatidilcolina). [2]
Regulación de la autofagia y mitofagia
La formación de autofagosomas a través de la coordinación de proteínas ATG (relacionadas con la autofagia) y el tráfico vesicular por MAM.
Regulación de la morfología: dinámica y funciones de las mitocondrias y supervivencia celular
Estos sitios de contacto se han asociado con el delicado equilibrio entre la vida y la muerte de la célula. Las membranas de aislamiento son el paso inicial para formar autofagosomas. Estas membranas cerradas tienen un doble enlace de membrana, con lisosomas en su interior. La función principal de estas membranas es la degradación, como papel en la homeostasis celular . Sin embargo, el origen de ellos no ha quedado claro. Quizás sea la membrana plasmática , el retículo endoplásmico (RE) y las mitocondrias. Pero el sitio de contacto ER-mitocondria tiene marcadores, el marcador de autofagosoma ATG14 y el marcador de formación de autofagosoma ATG5, hasta que se completa la formación de autofagosoma. Considerando que, la ausencia de ATG14 puncta, es causada por la ruptura del sitio de contacto ER-mitocondria [3] El estrés oxidativo y el comienzo del estrés del retículo endoplásmico (ER) ocurren juntos; El estrés ER tiene un sensor clave enriquecido en las membranas ER asociadas a las mitocondrias (MAM). Esta clave es PERK (proteína quinasa dependiente de ARN (PKR) similar a ER quinasa), PERK contribuye a la apoptosis dos veces al mantener los niveles de proteína homóloga proapoptótica C / EBP (CHOP). [4] Un sitio de contacto estrecho entre ER y mitocondrias es parte integral de los mecanismos que controlan la apoptosis celular y de las señales de Ca2 + entre orgánulos. Las membranas del RE asociadas a las mitocondrias (MAM) desempeñan un papel en la modulación de la muerte celular. La permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) es una de las causas de los niveles más altos de Ca2 + de la matriz, que actúa como desencadenante de la apoptosis. MOMP es el proceso previo a la apoptosis, que se acompaña de la permeabilidad de la membrana interna de las mitocondrias (IMM). La apertura del poro de transición de permeabilidad (PTP) induce la inflamación mitocondrial y la ruptura de la membrana externa de las mitocondrias (OMM). Además, la apertura de PTP induce la liberación de factores activadores de caspasa y apoptosis. Los factores activadores de caspasa inducidos por el citocromo C para unirse al IP3R, esto dará como resultado una mayor transferencia de Ca2 + desde el RE a las mitocondrias, amplificando la señal apoptótica. [5]
Enfermedad de Alzheimer (EA)
Los MAMS juegan un papel importante en la homeostasis del Ca + 2 , el metabolismo de los fosfolípidos y el colesterol . La investigación ha asociado la alteración de estas funciones de los MAM en la enfermedad de Alzheimer . [6] Se ha informado que las membranas asociadas a las mitocondrias asociadas con la enfermedad de Alzheimer tienen una regulación positiva de los lípidos sintetizados en la yuxtaposición de MAM y una regulación positiva de los complejos de proteínas presentes en la región de contacto entre el RE y las mitocondrias. La investigación ha sugerido que los sitios de MAM son los sitios principales de actividad para la actividad de la γ-secretasa y la localización de la proteína precursora amiloide (APP) junto con las proteínas presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2). La γ-secretasa actúa en la escisión de la proteína beta-APP. [5] Los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer han presentado resultados que indicaron la acumulación de péptido beta amiloide en el cerebro que a su vez conduce a la sugerencia de cascada amiloide. [7] También se ha observado una mayor conectividad entre el ER y las mitocondrias en los sitios MAM en pacientes humanos diagnosticados con EA familiar (FAD) por el aumento de los sitios de contacto. Estos individuos mostraron mutaciones en las proteínas PS1, PS2 y APP en los sitios MAM. [6] Este aumento de la conectividad también provocó una anomalía en la señalización de Ca + 2 entre las neuronas . También con respecto al papel de los MAM en el metabolismo de los fosfolípidos, se ha informado que los pacientes diagnosticados con EA muestran alteraciones en los niveles de fosfatedilserina y fostfatediletanolamina en el RE y las mitocondrias respectivamente, esto conduce a los ovillos intracelulares que contienen formas hiperfosforiladas de la proteína asociada a los microtúbulos. tau dentro de los tejidos. [7]
Enfermedad de Parkinson (EP)
Una de las causas de la enfermedad de Parkinson son las mutaciones en genes que codifican diferentes proteínas que se localizan en los sitios MAM. Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas Parkin, PINK1 , alfa-sinucleína (α-Syn) o la proteína deglycase DJ-1 se han relacionado con esta enfermedad a través de la investigación. [8] Sin embargo, aún se están considerando más investigaciones para determinar las correlaciones directas de estos genes con la enfermedad de Parkinson. En condiciones normales, se cree que estos genes son responsables de la capacidad de las células para degradar las mitocondrias que se han vuelto no funcionales en un proceso conocido como mitofagia . Sin embargo, las mutaciones en los genes Parkin y pink1 se han asociado con la incapacidad de las células de degradar las mitocondrias defectuosas. [9] Se ha demostrado que las proteínas alfa-sinucleína (α-Syn) y DJ-1 promueven la interacción de la función MAM entre el RE y las mitocondrias. El gen de tipo salvaje que codifica α-Syn promueve la unión física entre ER y mitocondrias al unirse a las regiones de la balsa lipídica del MAM. Sin embargo, la forma mutante de este gen tiene una baja afinidad por las regiones de la balsa lipídica, lo que disminuye el contacto entre el RE y las mitocondrias y provoca la acumulación de α-Syn en los cuerpos de Lewy, que es una característica importante de la EP. [8] Aún se están desarrollando más investigaciones sobre la asociación de la EP con alteraciones en MAM.
Ver también
- Mitocondria
- Neurodegeneración
- Sitio de contacto de la membrana
- Enfermedad de Alzheimer
- enfermedad de Parkinson
- Sitio de contacto de la membrana
Referencias
- ↑ a b Vance, Jean E. (2014). "MAM (membranas asociadas a mitocondrias) en células de mamíferos: lípidos y más allá". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (4): 595–609. doi : 10.1016 / j.bbalip.2013.11.014 . PMID 24316057 .
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