Los antagonistas (-pitantes) de la neuroquinina 1 (NK 1 ) son una nueva clase de medicamentos que poseen propiedades antidepresivas , [1] [2] ansiolíticas , [3] y antieméticas únicas. Los antagonistas de NK-1 aumentan la eficacia de los antagonistas de 5-HT3 para prevenir las náuseas y los vómitos. El descubrimiento deantagonistas del receptorde neuroquinina 1 ( NK 1 ) fue un punto de inflexión en la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer . [4]
Un ejemplo de un fármaco de esta clase es aprepitant . La emesis inducida por quimioterapia parece consistir en fases aguda y retardada. Hasta el momento, responde la fase aguda emesis a 5-HT 3 antagonistas mientras que la fase tardía sigue siendo difícil de controlar. El descubrimiento y desarrollo de NK 1 antagonistas de los receptores han suscitado efecto antiemético en agudos y especialmente en las fases tardías de la emesis. [5] Casopitant , netupitant y rolapitant son algunas de las adiciones más recientes a este grupo. El rolapitant tiene una vida media significativamente más larga de 160 horas y fue aprobado por la FDA de EE. UU. En 2015.
El primer uso clínico registrado de los antagonistas del receptor NK 1 fue el tratamiento de la emesis, asociada con la quimioterapia contra el cáncer . [6]
Historia
En 1931, von Euler y Gaddum descubrieron la sustancia P (SP) en el cerebro y el intestino del caballo. La sustancia mostró fuertes efectos vasodilatadores y actividad contráctil en el intestino del conejo. Se hizo un gran esfuerzo para purificar esta sustancia de diversos tejidos de mamíferos, pero 30 años de investigación no tuvieron éxito. Los péptidos no mamíferos que provocan los mismos efectos vasodilatadores y contráctiles que SP fueron descubiertos por Erspamer a principios de la década de 1960. Estos péptidos tenían una secuencia C-terminal común y se agruparon juntos como taquiquininas . En 1971, Chang logró purificar SP del intestino del caballo e identificar su secuencia de aminoácidos ; A continuación, la SP se clasificó como una taquiquinina de mamífero . Más tarde quedó claro que SP era un neuropéptido común en el sistema nervioso central y periférico . A mediados de la década de 1980, se descubrieron la taquiquinina neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) adicionales de mamíferos. [7] [8] Esto condujo a una mayor investigación, lo que resultó en el aislamiento de los genes que codificaban las taquiquininas de mamíferos y, finalmente, en el descubrimiento de tres receptores de taquiquininas diferentes. En 1984, se decidió que los receptores de taquiquinina deberían denominarse receptor de taquiquinina NK 1 , receptor de taquiquinina NK 2 y receptor de taquiquinina NK 3 . [7] [9]
La investigación biológica que identificó las muchas funciones de las taquiquininas despertó interés en el desarrollo de antagonistas del receptor de neuroquinina . [8] En la década de 1980, varios antagonistas de péptidos derivados de SP fueron los primeros antagonistas del receptor NK 1 . Sin embargo, estos compuestos, como la mayoría de los compuestos peptídicos, tenían problemas de selectividad , potencia , solubilidad y biodisponibilidad . Por esta razón, las empresas farmacéuticas se concentraron en el desarrollo de antagonistas del receptor NK 1 no peptídicos y, en 1991, tres empresas diferentes revelaron sus primeros resultados. Desde entonces, los antagonistas del receptor NK 1 no peptídicos se han investigado extensamente y han aparecido muchas estructuras y patentes . Proponiendo el concepto a principios de la década de 1990, en 1998 Kramer, et al. , informó datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de MK-869 (aprepitant) en pacientes con trastorno depresivo mayor. [1] En 2003, el primer antagonista del receptor NK 1 , aprepitant (Emend), recibió la aprobación de comercialización de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [10] [11] [12]
El receptor de neuroquinina-1
Las taquiquininas son una familia de neuropéptidos que comparten la misma región C-terminal hidrófoba con la secuencia de aminoácidos Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , donde X representa un residuo hidrófobo que es aromático o alifático ramificado beta. . La región N-terminal varía entre diferentes taquiquininas. [13] [14] [15] El término taquiquinina se origina en el rápido inicio de acción causado por los péptidos en los músculos lisos. [15] SP es el miembro más investigado y potente de la familia de las taquiquininas. Es un undecapéptido con la secuencia de aminoácidos Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [13] SP se une a los tres receptores de taquiquinina, pero se une más fuertemente al receptor NK 1 . [14]
El receptor de taquiquinina NK 1 , a menudo denominado receptor NK 1 , es un miembro de la familia 1 ( similar a la rodopsina ) de receptores acoplados a proteína G y se une a la proteína G αq . [8] El receptor NK 1 consta de 407 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 58.000. [13] [16] El receptor NK 1 , así como los otros receptores de taquiquinina, está formado por siete dominios transmembrana (TM) hidrófobos con tres bucles extracelulares y tres intracelulares , un extremo amino y un extremo carboxi citoplasmático . Los bucles tienen sitios funcionales, que incluyen dos cisteínas aminoácidos para un puente disulfuro , Asp - Arg - Tyr , que es responsable de la asociación con arrestina y, Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , que interactúa con G- proteínas . [8] [16]
Descubrimiento y desarrollo de fármacos
En 1991, tres grupos diferentes investigaron diferentes antagonistas del receptor NK 1 mediante el cribado de colecciones químicas. Eastman Kodak y Sterling Winthrop descubrieron una serie de esteroides de antagonistas del receptor de taquiquinina NK 1 que producían algunos compuestos pero carecían de suficiente afinidad por el receptor NK 1 , a pesar de los estudios de relación estructura-actividad (SAR) que se realizaron. Esta serie demostró tener una toxicidad significativa. Aunque se han sintetizado muchos derivados de los compuestos esteroides , no se ha mejorado la actividad biológica . [12] [17]
Rhône-Poulenc descubrió el compuesto RP-67580, que tiene una alta afinidad por el receptor NK 1 en ratas y ratones, pero no en humanos. Los estudios de SAR que se realizaron para mejorar la selectividad por el receptor NK 1 humano dieron como resultado el desarrollo de un compuesto llamado RPR-100893. Este compuesto mostró buena actividad in vivo y en modelos de dolor y se desarrolló hasta la fase II para el tratamiento de migrañas pero luego se terminó, como fue el caso con otros antagonistas del receptor NK 1 que se probaron para la misma indicación. [12] [17]
La tercera empresa, Pfizer , descubrió una estructura de bencilamino quinuclidina , que se denominó CP-96345 (figura 1). CP-96345 tiene una estructura bastante simple, compuesta por un andamio rígido de quinuclidina que contiene un átomo de nitrógeno básico, un resto benzhidril y un grupo o-metoxibencilamina. Este compuesto mostró una alta afinidad por el receptor NK 1 , pero también interactuó con los sitios de unión de Ca 2+ . Se consideró que el nitrógeno de quinuclidina fuertemente básico en el compuesto era responsable de esta unión de Ca 2+ , que provocó una serie de efectos sistémicos, no relacionados con el bloqueo del receptor NK 1 . Por esa razón y también para simplificar la estructura, se realizó la alquilación en este sitio para producir análogos.
El compuesto CP-99994 se sintetizó reemplazando el anillo de quinuclidina con un anillo de piperidina y el resto benzhidrilo por un grupo bencilo (figura 2). [12] [17] CP-99994 tenía una alta afinidad por el receptor NK 1 humano y comenzó una gran cantidad de estudios de estructura-actividad, cada uno con la intención de identificar los requisitos estructurales para la interacción de alta afinidad con el receptor NK 1 , y para simplificar aún más la molécula y mejorar sus propiedades químico-físicas y farmacológicas. [17] CP-99994 alivió el dolor dental en humanos y entró en ensayos clínicos de fase II; estos se suspendieron debido a la escasa biodisponibilidad. Pfizer investigó varios otros antagonistas del receptor NK 1 relacionados . CJ-11974, también llamado ezlopitant, era un análogo cercano de CP-96345 que tenía un grupo isopropilo en el anillo metoxibencilo. Se desarrolló hasta los ensayos clínicos de fase II para la emesis inducida por quimioterapia antes de que se suspendiera el desarrollo. CP-122721 era un análogo de CP-99994 que tenía un grupo trifluorometoxi en el anillo o-metoxibencilo. Entró en ensayos de fase II para el tratamiento de la depresión, la emesis y las enfermedades inflamatorias, pero no se ha informado de ningún desarrollo adicional. [12]
Desarrollo del primer fármaco
En 1993, Merck comenzó a realizar estudios de SAR de los antagonistas del receptor NK 1 , basados tanto en CP-96345 como en CP-99994. L-733,060 es uno de los compuestos que se desarrollaron a partir de CP-99994. Tiene una 3,5-bistrifluorometil bencileter piperidina en lugar del resto 2- metoxibencilamina del compuesto CP-99994. Para mejorar la biodisponibilidad oral, se funcionalizó el nitrógeno piperidínico para reducir su naturaleza básica. El grupo que dio los mejores efectos sobre la basicidad fue el resto 3-oxo-1,2,4-triazol-5-ilo y dio compuestos como L-741671 y L-742694. Se encontró que un núcleo de morfolina que se introdujo en L-742694 mejoraba la afinidad de unión a NK 1 . [11] Este núcleo se conservó en modificaciones posteriores. Para evitar una posible desactivación metabólica, se introdujeron varios refinamientos como la metilación en el C alfa del anillo bencilo y la fluoración en el anillo fenilo . Estos cambios produjeron el compuesto MK-869, que mostró alta afinidad por el receptor NK 1 y alta actividad oral (figura 3). MK-869 también se llama aprepitant y se estudió en dolores, migrañas, emesis y trastornos psiquiátricos. Estos estudios llevaron al fármaco Emend aprobado por la FDA para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, y está disponible para uso oral. [12] También está disponible un profármaco de fosforilo soluble en agua para uso intravenoso, llamado fosaprepitant , que se comercializa como Ivemend. [18] También se creía que Aprepitant era eficaz en el tratamiento de la depresión. Entró en ensayos de fase III antes de que se suspendiera el desarrollo para esta indicación. [12]
Otros compuestos
Varias compañías farmacéuticas han descrito muchos compuestos además de los compuestos que llevaron al descubrimiento de aprepitant. GR-205171 (figura 4) fue desarrollado por Glaxo y se basó en CP-99994. GR-205171 tenía un anillo de tetrazol en la posición 4 del anillo bencilo de CP-99994 que estaba destinado a aumentar la biodisponibilidad oral y mejorar las propiedades farmacocinéticas. Se desarrolló hasta ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios, migraña y mareos. Mostró buenos resultados en la emesis , pero se interrumpió el desarrollo. [12]
LY-303870, o lanepitant (figura 5), es una amida reducida N-acetilada de L-triptófano que fue descubierta por Eli Lilly . Se sometió a ensayos clínicos de fase IIa para el tratamiento del dolor de la osteoartritis, pero no mostró efectos significativos. Eli Lilly hizo algunos trabajos de SAR en su estructura y desarrolló algunos compuestos que no entraron en ensayos clínicos. [12]
Mediante una hipótesis general sobre el sitio de unión de los receptores peptídicos acoplados a la proteína G , Takeda descubrió una serie de N-bencilcarboxiamidas en 1995. Uno de esos compuestos, TAK-637 (figura 6), se sometió a ensayos clínicos de fase II para la incontinencia urinaria, depresión e irritabilidad. síndrome del intestino, pero el desarrollo se interrumpió. Todavía hay otros compuestos que se han investigado en el pasado e incluso han llegado a los ensayos clínicos, y la investigación continúa a pesar de la falta de éxito en los ensayos clínicos. [11] [12]
Unión
Hay más de un dominio de unión a ligando en el receptor NK 1 para los antagonistas no peptídicos , y estos dominios de unión se pueden encontrar en varios lugares. El principal sitio de unión del ligando se encuentra en el núcleo hidrófobo entre los bucles y los segmentos externos de los dominios transmembrana 3 a 7 (TM3-TM7). [16] Varios residuos, como Gln 165 (TM4), His 197 (TM5), His265 (TM6) y Tyr 287 (TM7) están implicados en la unión de muchos antagonistas no peptídicos de los receptores NK 1 . [7] [16] Se ha dicho que el reemplazo de Ala de His197 disminuye la afinidad de unión de CP-96345 por el receptor NK 1 . His197 interactúa con el resto benzhidrilo de CP-96345. Los experimentos han demostrado que reemplazar Val 116 (TM3) e Ile 290 (TM7) disminuye la afinidad de unión de CP-96345. La evidencia indica que estos residuos probablemente no interactúan con los antagonistas, sino que influyen indirectamente en la conformación general del sitio de unión del antagonista. El residuo Gln 165 (TM4) también ha demostrado ser significativo para la unión de varios antagonistas no peptídicos, posiblemente a través de la formación de un enlace de hidrógeno . [17] [19] Se han propuesto Phe 268 y Tyr 287 como posibles puntos de contacto para los dominios de unión tanto de agonistas como de antagonistas. [dieciséis]
Se ha confirmado la importancia de His265 en la unión de antagonistas al receptor NK 1 . His265 interactúa favorablemente con el grupo 3,5-bis-trifluorometilfenilo (grupo TFMP) de un análogo CP-96345. No obstante, se ha demostrado que el reemplazo de His265 con Ala no afecta la afinidad de unión de CP-96345. [11]
Algunos otros residuos que se cree que están implicados en la unión de antagonistas no peptídicos al receptor NK 1 son Ser 169, Glu 193, Lys 194, Phe 264, Phe 267, Pro 271 y Tyr 272. Cada clase estructural de no péptido Los antagonistas del receptor NK 1 parecen interactuar con un conjunto específico de residuos dentro del bolsillo de unión común. [7] [16]
Relación estructura-actividad (SAR) y farmacóforo
Hay al menos tres elementos esenciales que son importantes para la interactividad de un ligando con el receptor NK 1 . Primero, la interactividad del sitio del par de iones con el nitrógeno cabeza de puente; en segundo lugar, la interactividad del sitio de unión accesorio con el grupo benzhidrilo ; y tercero, la interactividad del sitio específico con la cadena lateral de (2-metoxibencil) amino. Los estudios han demostrado que los compuestos con anillo de piperidina tienen selectividad por el receptor NK 1 sobre los receptores NK 2 , NK 3 , opioides y 5-HT . Mediante la adición de un 3- N-heteroaril-2-fenil-grupo (benciloxi) a la piperidina , un selectivo NK 1 es producida antagonista del receptor. Los estudios también han demostrado que el ángulo diedro entre los grupos en C-2 y C-3 en CP-99994 es crítico para la actividad de los antagonistas del receptor NK 1 . [15] Se cree que el nitrógeno básico de la cabeza de puente interactúa con el receptor NK 1 al mediar su reconocimiento a través del sitio del par de iones. [20] Se ha descubierto que los átomos de nitrógeno básicos en la pirido [3,4-b] piridina tienen una función de anclaje en el componente fosfolípido de la membrana celular. [15]
En el desarrollo de MK-869, se descubrió que la 3,5-disustitución del anillo bencilo en la serie del éter daba mayor potencia que la sustitución 2-metoxi en estructuras de bencilamina anteriores . También se reveló que el grupo TFMP parecía ser especialmente importante y se cree que aumenta la actividad in vivo y mejora el metabolismo. Otros grupos, como el grupo orto-metoxifenilo, pueden ser importantes en casos específicos, pero se cree que juegan un papel más importante en la preorganización del ligando mediante enlaces de hidrógeno intramoleculares, en lugar de mediante la interacción directa con el residuo del sitio de unión. [11] La presencia de una interacción intramolecular cara a cara π – π entre dos anillos aromáticos es una característica común de los antagonistas del receptor NK 1 de alta afinidad . Se cree que esta característica es importante para estabilizar la conformación bioactiva. Esta interacción se puede incrementar con un sistema conformacionalmente restringido, como un anillo de ocho miembros introducido en el anillo de naftiridina . [20]
Desarrollo futuro
La emesis inducida por quimioterapia es un problema importante en el tratamiento del cáncer. Para tal fin, se estudia un nuevo compuesto, T-2328 (figura 7), un antagonista no peptídico de la familia de taquiquininas NK 1 . T-2328 se administra por vía intravenosa y trata la emesis aguda y retardada. Se propone ejercer su efecto antiemético actuando sobre los receptores NK 1 cerebrales . T-2328 es muy potente; la constante de inhibición es de rango subnanomolar y es 16 veces menor que la de aprepitant. La inhibición es muy selectiva para los receptores NK 1 .
Los receptores NK 2 y NK 3 también son objetivos para nuevas clases de medicamentos y también muestran efectos antidepresivos y ansiolíticos prominentes. [21] Los estudios mostraron que la constante de inhibición (Ki) para los receptores NK 2 era> 10000 veces mayor y para los receptores NK 3 > 1000 veces mayor que la de los receptores NK 1 . La afinidad también fue mucho menor para los receptores NK 2 y NK 3 . [5] Desde que se descubrieron las taquiquininas , se ha demostrado que poseen actividad biológica en varios sistemas patológicos y fisiológicos . Sin embargo, el potencial terapéutico de los antagonistas de taquiquininas no se ha entendido completamente. [6]
Ver también
- Casopitante
- Maropitante
- Rolapitant
- Receptor de taquiquinina
- Receptores acoplados a proteína G
Referencias
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