Aprepitant , vendido bajo la marca Emend entre otros, es un medicamento que se usa para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios . [1] Puede usarse junto con ondansetrón y dexametasona . [1] Se toma por vía oral. [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Enmendar |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a604003 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60–65% |
Enlace proteico | > 95% |
Metabolismo | Hígado (en su mayoría mediado por CYP3A4 ; algunas contribuciones por CYP2C19 y CYP1A2 ) |
Vida media de eliminación | 9-13 horas |
Excreción | Orina (5%), heces (86%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.202.762 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 |
Masa molar | 534,435 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, hipo, picazón, neumonía y cambios en la presión arterial. [1] Otros efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia . [1] Si bien el uso durante el embarazo no parece ser dañino, dicho uso no ha sido bien estudiado. [2] Aprepitant pertenece a la clase de medicamentos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 . [1] Funciona bloqueando la sustancia P para que no se adhiera a los receptores NK1 . [3]
Aprepitant fue aprobado para uso médico en Europa y Estados Unidos en 2003. [1] [3] Está fabricado por Merck & Co. [1] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4] También está disponible una forma que se puede administrar mediante inyección en una vena , conocida como fosaprepitant . [1]
Usos médicos
Aprepitant se usa para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios . [1] No está clara la seguridad y utilidad del uso a largo plazo o en aquellos que ya tienen náuseas. [1]
Puede usarse junto con ondansetrón y dexametasona . [1] Se toma por vía oral. [1]
Mecanismo de acción
Aprepitant se clasifica como un antagonista de NK 1 porque bloquea las señales emitidas por los receptores NK 1 . Esto, por lo tanto, disminuye la probabilidad de vómitos en los pacientes.
NK 1 es un receptor acoplado a proteína G ubicado en el sistema nervioso central y periférico. Este receptor tiene un ligando dominante conocido como Sustancia P (SP). SP es un neuropéptido , compuesto por 11 aminoácidos, que envía impulsos y mensajes desde el cerebro. Se encuentra en altas concentraciones en el centro del vómito del cerebro y, cuando se activa, produce un reflejo de vómito. Además de esto, también juega un papel clave en la transmisión de los impulsos de dolor desde los receptores periféricos al sistema nervioso central.
Se ha demostrado que Aprepitant inhibe la emesis aguda y retardada inducida por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos al bloquear el aterrizaje de la sustancia P en los receptores de las neuronas del cerebro. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que aprepitant puede atravesar la barrera hematoencefálica y unirse a los receptores NK 1 en el cerebro humano. [5] También se ha demostrado que aumenta la actividad de los antagonistas del receptor 5-HT3 ondansetrón y el corticosteroide dexametasona , que también se utilizan para prevenir las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia. [6]
Aprepitant se toma por vía oral en forma de cápsula. Antes de las pruebas clínicas, se debe caracterizar una nueva clase de agente terapéutico en términos de estudios preclínicos de metabolismo y excreción. La biodisponibilidad media se sitúa en torno al 60-65%. Aprepitant es metabolizado principalmente por CYP3A4 con un metabolismo menor por CYP1A2 y CYP2C19. Se han identificado en el plasma humano siete metabolitos de aprepitant, que tienen una actividad débil. Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan a través de CYP3A4. Se ha demostrado una interacción específica con la oxicodona , donde aprepitant aumentó la eficacia y empeoró los efectos secundarios de la oxicodona; sin embargo, no está claro si esto se debe a la inhibición de CPY3A4 oa su acción antagonista de NK-1. [7] Después de la administración intravenosa de un profármaco marcado con 14 C de aprepitant (L-758298), que se convierte rápida y completamente en aprepitant, aproximadamente el 57% de la radiactividad total se excreta en la orina y el 45% en las heces. Ninguna sustancia inalterada se excreta en la orina. [8]
Estructura y propiedades
Aprepitant está formado por un núcleo de morfolina con dos sustituyentes unidos a los carbonos del anillo adyacentes . Estos grupos sustitutos son el grupo 1-feniletanol trifluorometilado y el grupo fluorofenilo . Aprepitant también tiene un tercer sustituyente ( triazolinona ), que se une al nitrógeno del anillo de morfolina . Tiene tres centros quirales muy juntos, que se combinan para producir un arreglo de amino acetal . Su fórmula empírica es C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 .
Aprepitant es un sólido cristalino blanquecino que tiene un peso molecular de alrededor de 534,53. Tiene una solubilidad en agua muy limitada . Tiene una solubilidad razonablemente alta en moléculas no polares como los aceites. Por lo tanto, esto sugeriría que aprepitant en su conjunto, a pesar de tener componentes que son polares, es una sustancia no polar .
Síntesis
Poco después de que Merck iniciara la investigación para reducir la gravedad y la probabilidad de NVIQ, los investigadores descubrieron que aprepitant es eficaz en la prevención. Los investigadores trabajaron para idear un proceso para crear aprepitant y, en poco tiempo, lograron una síntesis eficaz de la sustancia. Se consideró que esta síntesis original era viable y resultó ser un paso crucial para lograr la comercialización; sin embargo, Merck decidió que el proceso no era ambientalmente sostenible. Esto se debió a que la síntesis original requería seis pasos, muchos de los cuales necesitaban sustancias químicas peligrosas como cianuro de sodio , dimetiltitanoceno y amoníaco gaseoso. Además de esto, para que el proceso fuera efectivo se necesitaban temperaturas criogénicas para algunos de los pasos y otros pasos producían subproductos peligrosos como el metano. [9] Las preocupaciones ambientales de la síntesis de aprepitant llegaron a ser tan grandes que el equipo de investigación de Merck decidió retirar el fármaco de los ensayos clínicos e intentar crear una síntesis diferente de aprepitant. [10]
La apuesta de sacar el fármaco de los ensayos clínicos resultó ser un éxito cuando, poco después, el equipo de investigadores de Merck ideó una síntesis alternativa y más ecológica de aprepitant. El nuevo proceso funciona mediante la fusión de cuatro compuestos de tamaño y complejidad similares. Por lo tanto, este es un proceso mucho más simple y requiere solo tres pasos, la mitad del número de la síntesis original.
El nuevo proceso comienza por la unión de fenil etanol trifluorometilado enantiopuro a un precursor de morfolina racémico. Esto da como resultado que el isómero deseado cristalice en la parte superior de la solución y que el isómero no deseado permanezca en la solución. A continuación, el químico que controla las condiciones de reacción convierte el isómero no deseado en el deseado y se produce un proceso conocido como transformación asimétrica inducida por cristalización. Al final de este paso, se forma una amina secundaria , la base del fármaco.
El segundo paso implica la unión del grupo fluorofenilo al anillo de morfolina. Una vez que se ha logrado esto, se puede iniciar el tercer y último paso. Este paso implicó la adición de una cadena lateral de triazolinona al anillo. Una vez que este paso se ha completado con éxito, se ha producido una molécula estable de aprepitant. [11]
Esta ruta más simplificada produce alrededor de un 76% más de aprepitant que el proceso original y reduce el costo operativo en una cantidad significativa. Además, el nuevo proceso también reduce la cantidad de solvente y reactivos requeridos en aproximadamente un 80% y ahorra aproximadamente 340.000 litros por tonelada de aprepitant producida. [10]
Las mejoras en el proceso de síntesis también han disminuido el detrimento a largo plazo del medio ambiente natural asociado con el procedimiento original, debido a la eliminación del uso de varios productos químicos peligrosos.
Historia
Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en 2003. [12] En 2008, fosaprepitant , una forma intravenosa de aprepitant fue aprobado en los Estados Unidos.
Investigar
Depresión mayor
Se han retirado los planes para desarrollar aprepitant como antidepresivo . [13] Posteriormente, otros ensayos con antagonistas del receptor NK 1 , casopitant y orvepitant, han mostrado resultados prometedores. [14] [15] [16]
Más allá de las sugerencias de que la ocupación del receptor PET no debe ser utilizado rutinariamente para la dosificación tapa para nuevas indicaciones médicas para esta clase, [17] o que> ocupación del receptor humano 99% puede ser necesario para otros efectos terapéuticos psico-farmacológico consistente o, [16] crítico La disección científica y el debate de los datos anteriores podrían ser necesarios para permitir que aprepitant, y la clase de antagonistas de NK 1 en su conjunto, cumplan con las utilidades predichas preclínicamente más allá de CINV (es decir, para otros trastornos psiquiátricos, adicciones, dolor neuropático, migraña, osteoartritis, vejiga hiperactiva, enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos con sospecha de componentes inflamatorios o inmunológicos. Sin embargo, la mayoría de los datos siguen siendo de propiedad exclusiva y, por lo tanto, las revisiones sobre el potencial clínico ampliado de medicamentos como aprepitant varían de optimistas [18] a deficientes. [19]
Referencias
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enlaces externos
- "Aprepitant" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.