Las trampas extracelulares de neutrófilos ( NET ) son redes de fibras extracelulares , compuestas principalmente de ADN de neutrófilos , que se unen a patógenos . [2] Los neutrófilos son la primera línea de defensa del sistema inmunológico contra la infección y se ha pensado convencionalmente que matan a los patógenos invasores a través de dos estrategias: la absorción de microbios y la secreción de antimicrobianos. En 2004, se identificó una nueva tercera función: la formación de NET. Los NET permiten que los neutrófilos maten a los patógenos extracelulares mientras minimizan el daño a las células huésped. [3] Tras la activación in vitro con el agente farmacológico.miristato de forbol acetato (PMA), interleucina 8 (IL-8) o lipopolisacárido (LPS), los neutrófilos liberan proteínas granulares y cromatina para formar una matriz de fibrillas extracelular conocida como NET a través de un proceso activo. [2]
Estructura y composición
La microscopía electrónica de barrido de alta resolución ha demostrado que los NET consisten en tramos de ADN y dominios de proteínas globulares con diámetros de 15-17 nm y 25 nm, respectivamente. Estos se agregan en hilos más grandes con un diámetro de 50 nm. [2] Sin embargo, en condiciones de flujo, los NET pueden formar estructuras mucho más grandes, alcanzando cientos de nanómetros de largo y ancho. [4]
El análisis por inmunofluorescencia corroboró que los NET contienen proteínas de gránulos azurófilos (elastasa de neutrófilos, catepsina G y mieloperoxidasa ), gránulos específicos ( lactoferrina ), gránulos terciarios ( gelatinasa ) y el citoplasma; sin embargo, CD63 , actina , tubulina y varias otras proteínas citoplasmáticas no están presentes en los NET. [2] [5]
Actividad antimicrobiana
Los NET desarman a los patógenos con proteínas antimicrobianas como la elastasa de neutrófilos , la catepsina G y las histonas que tienen una alta afinidad por el ADN. [6] Los NET proporcionan una alta concentración local de componentes antimicrobianos y se unen, desarman y matan a los microbios extracelularmente independientes de la captación fagocítica. Además de sus propiedades antimicrobianas, los NET pueden servir como una barrera física que previene una mayor propagación de los patógenos. Además, la entrega de las proteínas granulares a los NET puede evitar que las proteínas potencialmente dañinas, como las proteasas, se difundan e induzcan daño en el tejido adyacente al sitio de la inflamación .
Más recientemente, también se ha demostrado que no sólo las bacterias sino también los hongos patógenos como Candida albicans inducen a los neutrófilos a formar NET que capturan y matan a las hifas de C. albicans así como a las células en forma de levadura. [7] También se han documentado NET en asociación con infecciones por Plasmodium falciparum en niños. [8]
Si bien se propuso originalmente que los NET se formarían en tejidos en un sitio de infección bacteriana / por levaduras, también se ha demostrado que los NET se forman dentro de los vasos sanguíneos durante la sepsis (específicamente en los capilares pulmonares y los sinusoides hepáticos ). La formación de NET intravascular está estrictamente controlada y regulada por las plaquetas , que detectan una infección grave a través de TLR4 plaquetario y luego se unen a los neutrófilos y los activan para formar NET. La formación de NET inducida por plaquetas se produce muy rápidamente (en minutos) y puede resultar o no en la muerte de los neutrófilos. [9] Los NET que se forman en los vasos sanguíneos pueden atrapar las bacterias circulantes a medida que pasan a través de los vasos. Se obtuvieron imágenes de la captura de bacterias bajo flujo directamente en cámaras de flujo in vitro y la microscopía intravital demostró que la captura de bacterias ocurre en los sinusoides del hígado y los capilares pulmonares (sitios donde las plaquetas se unen a los neutrófilos). [4]
NETosis
La activación y liberación de NET, o NETosis, es un proceso dinámico que puede presentarse en dos formas, NETosis suicida y vital. En general, muchos de los componentes clave del proceso son similares para ambos tipos de NETosis, sin embargo, existen diferencias clave en los estímulos, el tiempo y el resultado final final. [10]
Vía de activación
La vía de activación completa de NETosis todavía está bajo investigación, pero se han identificado algunas proteínas clave y poco a poco está emergiendo una imagen completa de la vía. Se cree que el proceso comienza con la activación de la NADPH oxidasa de la proteína-arginina deiminasa 4 (PAD4) a través de intermediarios de especies reactivas de oxígeno (ROS). PAD4 es responsable de la citrulinación de histonas en los neutrófilos, lo que resulta en la descondensación de la cromatina. Las proteínas de gránulos azurófilos como la mieloperoxidasa (MPO) y la elastasa de neutrófilos (NE) luego ingresan al núcleo y continúan el proceso de descondensación, lo que resulta en la ruptura de la envoltura nuclear. La cromatina no condensada ingresa al citoplasma donde se agregan gránulos y proteínas citoplasmáticas adicionales al NET en etapa temprana. El resultado final del proceso depende de qué vía de NETosis se active. [10]
NETosis suicida
La NETosis suicida se describió por primera vez en un estudio de 2007 que señaló que la liberación de NET provocó la muerte de los neutrófilos a través de una vía diferente a la apoptosis o la necrosis . [11] En la NETosis suicida, la formación de NET intracelular es seguida por la ruptura de la membrana plasmática , liberándola hacia el espacio extracelular. Esta vía de NETosis puede iniciarse mediante la activación de receptores tipo Toll (TLR), receptores Fc y receptores del complemento con varios ligandos como anticuerpos , PMA, etc. [10] [12] El conocimiento actual es que tras la activación de estos receptores, la señalización aguas abajo da como resultado la liberación de calcio del retículo endoplásmico . Este influjo intracelular de calcio a su vez activa la NADPH oxidasa, lo que da como resultado la activación de la vía de NETosis como se describió anteriormente. [12] Es de destacar que la NETosis suicida puede llevar horas, incluso con altos niveles de estimulación de PMA, mientras que la NETosis vital puede completarse en cuestión de minutos. [10]
NETosis vital
La NETosis vital puede ser estimulada por lipopolisacáridos bacterianos (LPS), otros "productos bacterianos, plaquetas activadas por TLR4 o proteínas del complemento en conjunto con ligandos TLR2". [10] La NETosis vital es posible a través de la formación de ampollas en el núcleo, lo que da como resultado una vesícula llena de ADN que se exocita y deja intacta la membrana plasmática. [10] Su rápida formación y liberación no da como resultado la muerte de los neutrófilos; sin embargo, la célula no tiene ADN, lo que genera dudas sobre si una célula sin ADN puede considerarse viva. Se ha observado que los neutrófilos pueden continuar fagocitando y matando microbios después de la NETosis vital, lo que destaca la versatilidad antimicrobiana de los neutrófilos. [12]
Regulación
La formación de NET está regulada por la vía de la lipoxigenasa : durante ciertas formas de activación (incluido el contacto con bacterias), la 5-lipoxigenasa de los neutrófilos forma 5-HETE-fosfolípidos que inhiben la formación de NET. [13] La evidencia de experimentos de laboratorio sugiere que los NET son eliminados por macrófagos que los fagocitan y degradan. [14]
Daño del host asociado a NET
Los NET también pueden tener un efecto deletéreo en el huésped, porque la exposición extracelular de los complejos de histonas podría desempeñar un papel durante el desarrollo de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico . [15] Los TNE también podrían desempeñar un papel en las enfermedades inflamatorias, ya que los TNE podrían identificarse en la preeclampsia , un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que se sabe que se activan los neutrófilos. [16] También se notificaron TNE en la mucosa del colon de pacientes con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal . [17] TNE también se han asociado con la producción de anticuerpos de ADN IgG antinucleares doble cadena en los niños infectados con P. falciparum malaria . [8] También se han encontrado NET en pacientes con cáncer. [18] La investigación preclínica sugiere que los NET son conjuntamente responsables de patologías relacionadas con el cáncer como trombosis, insuficiencia orgánica y formación de metástasis . [19]
Se ha demostrado que los NET contribuyen a la patogenia del VIH / VIS . Los NET son capaces de capturar viriones del VIH y destruirlos. [20] Hay un aumento en la producción de NET a lo largo del curso del VIH / VIS, que se reduce con el TAR . Además, las redes son capaces de capturar y matar a diversos grupos de células inmunes, tales como CD4 + y CD8 + células T , células B y monocitos . Este efecto se observa no solo con los neutrófilos en la sangre, sino también en varios tejidos como el intestino, los pulmones, el hígado y los vasos sanguíneos. Los NET posiblemente contribuyan al estado de hipercoagulabilidad en el VIH al atrapar las plaquetas y expresar el factor tisular . [21]
Los TNE también tienen un papel en la trombosis y se han asociado con accidentes cerebrovasculares. [22] [23] [24]
Estas observaciones sugieren que los NET podrían desempeñar un papel importante en la patogenia de los trastornos infecciosos, inflamatorios y trombóticos. [25] [26] [27]
Debido a la naturaleza cargada y "pegajosa" de los TNE, pueden convertirse en un problema en quienes padecen fibrosis quística, al aumentar la viscosidad del esputo. Los tratamientos se han centrado en descomponer el ADN dentro del esputo, que está compuesto en gran parte por el ADN NET del huésped.
Un pequeño estudio publicado en la revista JAMA Cardiology sugirió que los NET desempeñaron un papel importante en los pacientes con COVID-19 que desarrollaron infartos de miocardio con elevación del segmento ST . [28]
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enlaces externos
- Fronteras en el tema de investigación sobre inmunidad innata molecular sobre NET
- "Mecanismos moleculares implicados en la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET)" , tesis doctoral, Jyaysi Desai, Universidad Ludwig Maximilian de Munich, Alemania. Ganador de Química, Dance Your PhD, 2015.