La encefalopatía por glicina es un trastorno autosómico recesivo raro del metabolismo de la glicina . Después de la fenilcetonuria , la encefalopatía por glicina es el segundo trastorno más común del metabolismo de los aminoácidos . La enfermedad es causada por defectos en el sistema de escisión de la glicina , una enzima responsable del catabolismo de la glicina. Hay varias formas de la enfermedad, con síntomas de diferente gravedad y tiempo de aparición. Los síntomas son de naturaleza exclusivamente neurológica, y clínicamente este trastorno se caracteriza por niveles anormalmente altos del aminoácido glicina en los fluidos y tejidos corporales, especialmente el líquido cefalorraquídeo .
Encefalopatía por glicina (hiperglicinemia no cetósica) | |
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Otros nombres | Hiperglicinemia no cetósica o NKH |
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Glicina | |
Especialidad | Neurología , genética médica , endocrinología ![]() |
La encefalopatía por glicina a veces se denomina "hiperglicinemia no cetósica" (NKH), como referencia a los hallazgos bioquímicos observados en pacientes con el trastorno, y para distinguirla de los trastornos que causan "hiperglicinemia cetótica" (que se observa en la acidemia propiónica y en varios trastornos metabólicos hereditarios). Para evitar confusiones, a menudo se utiliza el término "encefalopatía por glicina", ya que este término describe con mayor precisión los síntomas clínicos del trastorno.
Signos y síntomas
Por lo general, se presenta como una encefalopatía grave con convulsiones mioclónicas, progresa rápidamente y, finalmente, provoca un paro respiratorio. La evaluación estándar de los errores congénitos del metabolismo y otras causas de esta presentación no revela ninguna anomalía (sin acidosis, sin hipoglucemia o hiperamonemia y ningún otro órgano afectado). El hipo pronunciado y sostenido en un lactante encefalopático se ha descrito como una observación típica en la hiperglucemia no cetósica. [ cita requerida ]
Genética
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La encefalopatía por glicina tiene una incidencia estimada de 1 en 60.000, lo que la convierte en el segundo trastorno más común del metabolismo de los aminoácidos , después de la fenilcetonuria . Es causada por un defecto en el sistema de escisión de la glicina (GCS), que se compone de cuatro subunidades de proteínas. Cada una de estas cuatro subunidades está codificada por un gen independiente . Los defectos en tres de estos cuatro genes se han relacionado con la encefalopatía por glicina. [1] : 790
Gene | Nombre | Por ciento |
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GLDC | codifica la subunidad "glicina deshidrogenasa", también llamada "glicina descarboxilasa" | Aproximadamente el 70-75% de los casos de encefalopatía por glicina son el resultado de mutaciones en el gen GLDC . |
GCST o AMT | codificando la subunidad "aminometiltransferasa" | Aproximadamente el 20% de los casos son causados por mutaciones en el gen AMT . |
GCSH | que codifica la subunidad "proteína H del sistema de escisión de glicina" | Las mutaciones en el gen GCSH representan menos del 1% de los casos. |
Hay una cuarta unidad en el complejo, dihidrolipoamida deshidrogenasa o GCSL . Sin embargo, hasta la fecha no se han encontrado mutaciones en GCSL asociadas con encefalopatía por glicina.
Un pequeño porcentaje de las personas afectadas no tiene mutaciones detectables en ninguno de los tres genes (enumerados anteriormente) que suelen estar asociados con la enfermedad. Sin embargo, todavía muestran una actividad enzimática de escisión de glicina defectuosa. Se cree que estos pacientes pueden tener mutaciones en los genes que codifican uno de los cofactores asociados con el complejo GCS. [ cita requerida ]
Los defectos en las proteínas GCS pueden evitar que el complejo funcione correctamente o pueden evitar que se forme por completo el complejo GCS. Cuando el complejo no puede metabolizar la glicina correctamente, esto hace que el exceso de glicina se acumule a niveles tóxicos en los órganos y tejidos del cuerpo. El daño causado por niveles elevados de glicina en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo es responsable de las convulsiones características, dificultades respiratorias, trastornos del movimiento y discapacidad intelectual . [ cita requerida ]
Este trastorno se hereda con un patrón autosómico recesivo . El término "autosómico" significa que el gen asociado con el trastorno se encuentra en un autosoma . En un patrón de herencia autosómico recesivo, se requieren dos copias defectuosas del gen (una heredada de cada padre) para que un niño nazca con el trastorno. Por lo tanto, cada padre de un individuo con un trastorno autosómico recesivo tiene al menos una copia defectuosa del gen. Con los trastornos autosómicos recesivos, las personas con una sola copia de un gen defectuoso ( heterocigotos ) se consideran " portadores " del trastorno. Los portadores generalmente no muestran signos o síntomas del trastorno. [2]
Fisiopatología
La glicina es el aminoácido más simple y no tiene estereoisómeros . Puede actuar como un neurotransmisor en el cerebro, actuar como un inhibidor en la médula espinal y el tronco encefálico, mientras que tiene efectos excitadores en la corteza cerebral. La glicina se metaboliza en productos finales de amoníaco y dióxido de carbono a través del sistema de escisión de glicina (GCS), un complejo enzimático formado por cuatro subunidades de proteínas. Los defectos en estas subunidades pueden causar encefalopatía por glicina, aunque aún se desconocen algunas causas de la enfermedad. Normalmente, GCS muestra su mayor actividad enzimática en el tejido hepático, cerebral y placentario. Una de sus principales funciones es mantener niveles normales de glicina en el cerebro. Los defectos en GCS provocan un aumento de la concentración de glicina en el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo . [1] Se desconoce la fisiopatología exacta del trastorno, pero se considera probable que la acumulación de glicina en el cerebro sea responsable de los síntomas. [3]
Todas las formas de encefalopatía por glicina muestran niveles elevados de glicina en el plasma, así como en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [1] : 793 Las concentraciones de glicina en el LCR de los pacientes afectados son típicamente más elevadas que en el plasma, lo que lleva a una elevación correspondiente en la proporción de concentraciones de glicina en el líquido cefalorraquídeo con respecto al plasma. Esta relación también puede estar ligeramente elevada en pacientes que reciben ácido valproico . [1] : 811
La encefalopatía por glicina (hiperglicinemia no cetósica o NKH) no debe confundirse con otros trastornos metabólicos que pueden producir niveles elevados de glicina. Por ejemplo, ciertas 'acidurias orgánicas' heredadas (también conocidas como ' acidemias orgánicas ') pueden producir niveles elevados de glicina en el plasma y la orina, aunque estos trastornos no son causados por defectos en el sistema de escisión de la glicina y no suelen ir acompañados de las correspondientes elevaciones de glicina. en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [4] La encefalopatía por glicina es única en el hecho de que los niveles de glicina están desproporcionadamente elevados en el LCR (además de las elevaciones en sangre y orina), mientras que los niveles de glicina en el LCR son normales o casi normales en pacientes con acidurias orgánicas hereditarias. [ cita requerida ]
Metabolismo de la glicina
La glicina se metaboliza en las células del cuerpo a productos finales de dióxido de carbono y amoníaco . El sistema de escisión de la glicina , responsable del metabolismo de la glicina en las mitocondrias, se compone de cuatro subunidades de proteínas, la proteína P, la proteína H, la proteína T y la proteína L. [1] : 793
Diagnóstico
Clasificación
Hay varias formas diferentes de encefalopatía por glicina, que se pueden distinguir por la edad de aparición, así como por los tipos y la gravedad de los síntomas. Todas las formas de encefalopatía por glicina se presentan únicamente con síntomas neurológicos, incluida la discapacidad intelectual ( las puntuaciones de CI por debajo de 20 son comunes [5] ), hipotonía , convulsiones apneicas y malformaciones cerebrales. [1] : 811
Con la presentación clásica o neonatal de encefalopatía por glicina, el bebé nace después de un embarazo sin complicaciones, pero presenta letargo , hipotonía , convulsiones apneicas y espasmos mioclónicos , que pueden progresar a apnea que requiere ventilación artificial y, a menudo, la muerte. Los pacientes con apnea pueden recuperar la respiración espontánea entre la segunda y la tercera semana de vida. Después de la recuperación del episodio inicial, los pacientes tienen convulsiones intratables y discapacidad intelectual profunda, que permanecen retrasados en el desarrollo. Algunas madres comentan retrospectivamente que notaron episodios rítmicos de "hipo" fetal durante el embarazo, lo que probablemente refleja episodios convulsivos en el útero. [3] Los pacientes con la forma infantil de encefalopatía por glicina no muestran letargo ni coma en el período neonatal, pero a menudo tienen antecedentes de hipotonía. A menudo tienen convulsiones, que pueden variar en gravedad y capacidad de respuesta al tratamiento, y por lo general tienen un retraso en el desarrollo. [6] La encefalopatía por glicina también puede presentarse como una forma más leve con convulsiones episódicas, ataxia , trastornos del movimiento y parálisis de la mirada durante la enfermedad febril . Estos pacientes también presentan retrasos en el desarrollo, en diversos grados. En la forma de aparición tardía, los pacientes suelen tener una función intelectual normal, pero presentan diplejía espástica y atrofia óptica . [6] La forma leve del trastorno corresponde a una actividad de GCS muy reducida pero no completamente ausente. [7]
Se ha descrito hiperglicinemia neonatal transitoria en un número muy reducido de casos. Inicialmente, estos pacientes presentan los mismos síntomas y resultados de laboratorio que se ven en la presentación clásica. Sin embargo, los niveles de glicina en plasma y líquido cefalorraquídeo normalmente se normalizan en ocho semanas, y en cinco de seis casos no se detectaron problemas neurológicos en los períodos de seguimiento de hasta trece años. Un solo paciente sufrió un retraso severo a los nueve meses. La causa sospechada de hiperglicinemia neonatal transitoria se atribuye a la baja actividad del sistema de escisión de la glicina en el cerebro e hígado inmaduros del recién nacido. [3]
Tratamiento
Se ha demostrado que un tratamiento con benzoato de sodio , que se une a la glicina y forma hipurato , y dextrometorfano , que inhibe débilmente los receptores de N-metil-D-aspartato sobre los que actúa la glicina, mejora los resultados en casos seleccionados donde el trastorno está presente en forma atenuada. . [7]
Pronóstico
El pronóstico es muy malo. Dos estudios informaron la edad típica de las muertes en la infancia o la primera infancia, y el primero informó una mediana de edad de muerte de 2,6 para los niños y menos de un mes para las niñas. [8] [5]
Investigar
La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo / fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). [9]
Ver también
- Lista de trastornos del metabolismo de los aminoácidos
- errores innatos del metabolismo
Referencias
- ^ a b c d e f Sarafoglou, Kyriakie; Hoffmann, Georg F .; Roth, Karl S. (eds.). Endocrinología pediátrica y errores innatos del metabolismo . Nueva York: McGraw Hill Medical. pag. 811.
- ^ "Autosómico recesivo: Enciclopedia médica MedlinePlus" .
- ^ a b c "Hiperglicinemia no cetósica" . McGraw Hill . Consultado el 22 de septiembre de 2011 .
- ^ "Las acidemias orgánicas: una descripción general - GeneReviews - Biblioteca NCBI" . Archivado desde el original el 27 de mayo de 2010.
- ^ a b Hennermann, Julia B .; Berger, Jeanne-Marie; Grieben, Ulrike; Scharer, Gunter; Hove, Johan LK Van (15 de octubre de 2011). "Predicción del resultado a largo plazo en la encefalopatía por glicina: una encuesta clínica". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 35 (2): 253–261. doi : 10.1007 / s10545-011-9398-1 . ISSN 0141-8955 . PMID 22002442 . S2CID 25206831 .
- ^ a b "Encefalopatía por glicina" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 1993 . Consultado el 22 de septiembre de 2011 .
- ^ a b Bjoraker, Kendra J .; Swanson, Michael A .; Coughlin, Curtis R .; Christodoulou, John; Tan, Ee S .; Fergeson, Mark; Dyack, Sarah; Ahmad, Ayesha; Friederich, Marisa W .; Spector, Elaine B .; Creadon-Swindell, Geralyn; Hodge, M. Antoinette; Gaughan, Sommer; Quemaduras, Casey; Van Hove, Johan LK (2016). "Resultado del neurodesarrollo y eficacia del tratamiento del benzoato y el dextrometorfano en hermanos con hiperglicinemia no cetósica atenuada" . La Revista de Pediatría . 170 : 234-239. doi : 10.1016 / j.jpeds.2015.12.027 . PMID 26749113 .
- ^ Hoover-Fong, JE; Shah, S .; Van Hove, JLK; Applegarth, D .; Toone, J .; Hamosh, A. (23 de noviembre de 2004). "Historia natural de la hiperglicinemia no cetósica en 65 pacientes". Neurología . 63 (10): 1847–1853. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000144270.83080.29 . ISSN 1526-632X . PMID 15557500 . S2CID 23783707 .
- ^ "Registro de pacientes" .
enlaces externos
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