La hiperalgesia inducida por opioides (OIH) o la sensibilidad anormal al dolor inducida por opioides , también llamada hiperalgesia paradójica , es un dolor generalizado causado por el uso prolongado de opioides [1] como morfina , [2] oxicodona , [3] y metadona . [4] [5] OIH no se limita necesariamente al sitio afectado original. [6] Esto significa que si la persona originalmente estaba tomando opioides debido a un dolor lumbar, cuando aparece OIH, la persona puede experimentar dolor en todo el cuerpo, en lugar de solo en la espalda baja. Con el tiempo, las personas que toman opioides también pueden desarrollar una sensibilidad cada vez mayor a los estímulos nocivos , incluso evolucionando una respuesta dolorosa a estímulos previamente no nocivos ( alodinia ). [6] Esto significa que si la persona originalmente sintió dolor por torcerse o por estar sentada demasiado tiempo, ahora también puede experimentar dolor por un toque ligero o por gotas de lluvia que caen sobre la piel.
La OIH se diferencia de la tolerancia a los medicamentos , aunque puede ser difícil diferenciar las dos condiciones. La OIH a menudo se puede tratar reduciendo gradualmente la dosis de opioides y reemplazando el tratamiento del dolor a base de opioides con otros medicamentos y técnicas para el manejo del dolor o mediante la rotación de opioides . [7]
Diferenciación de la tolerancia
La tolerancia , otra afección que puede surgir de la exposición prolongada a los opioides, a menudo se puede confundir con la hiperalgesia inducida por opioides y viceversa, ya que la presentación clínica puede parecer similar. Aunque la tolerancia y la hiperalgesia inducida por opioides dan como resultado una necesidad similar de aumento de la dosis para recibir el mismo nivel de efecto para tratar el dolor, no obstante, son causadas por dos mecanismos distintos. [8] El efecto neto similar hace que los dos fenómenos sean difíciles de distinguir en un entorno clínico. En el tratamiento crónico con opioides, el requerimiento de un individuo en particular para aumentar la dosis puede deberse a tolerancia, hiperalgesia inducida por opioides o una combinación de ambos. En tolerancia, hay una menor sensibilidad a los opioides, lo que ocurre a través de dos teorías principales: disminución de la activación del receptor (desensibilización de los mecanismos antinociceptivos) y disminución de la regulación del receptor opioide (internalización de los receptores de membrana). [9] En la hiperalgesia inducida por opioides, se produce una sensibilización de los mecanismos pronociceptivos, lo que resulta en una disminución del umbral del dolor o alodinia. [10] Además, lo que parece ser tolerancia a los opioides puede ser causado por una hiperalgesia inducida por opioides que reduce el nivel de dolor inicial, enmascarando así los efectos analgésicos del fármaco . [11] La identificación del desarrollo de hiperalgesia es de gran importancia clínica, ya que los pacientes que reciben opioides para aliviar el dolor pueden, paradójicamente, experimentar más dolor como resultado del tratamiento. Mientras que aumentar la dosis de opioides puede ser una forma eficaz de superar la tolerancia, hacerlo para compensar la hiperalgesia inducida por opioides puede empeorar la condición del paciente al aumentar la sensibilidad al dolor mientras aumenta la dependencia física . [ cita requerida ]
Este "fenómeno poco común pero importante [puede] observarse con la terapia con opioides en dosis altas ". [12] Sin embargo, la conclusión de un informe publicado en el Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy sugiere que “[h] yperalgesia comparte un mecanismo común con la tolerancia y puede ser que la hiperalgesia sea una manifestación de la tolerancia en sí misma”. [13]
Farmacología
La farmacología de los opioides implica que la sustancia se une a los receptores de opioides en el sistema nervioso y otros tejidos. Los tres receptores conocidos y definidos son mu, kappa y delta, y también se han informado muchos otros receptores. Estos receptores se destacan por unirse a los opioides y provocar una respuesta analgésica, aliviando así la sensación de dolor. El receptor de opioides mu es el objetivo más frecuente de los opioides para aliviar el dolor. [14] Dos de los antagonistas opioides más utilizados en el receptor mu son la naltrexona y la naloxona . [15] La farmacología de la hiperalgesia inducida por opioides es más complicada y se cree que implica la activación de los receptores NMDA y el aumento de los neurotransmisores de péptidos excitadores (como la colecistoquinina ). [dieciséis]
Farmacogenómica
Existe una creciente evidencia que respalda que la genética es un factor clave en el desarrollo de la HIO a través de su influencia tanto en la sensibilidad al dolor como en el control analgésico. La evidencia actual indica que la influencia genética se debe a los polimorfismos del gen que codifica la enzima Catecol-O-Metiltransferasa (COMT). Su actividad enzimática varía dependiendo de sus tres posibles genotipos, que se ven como un cambio de un solo aminoácido de valina a metionina, lo que resulta en una variabilidad significativa en su actividad. La degradación de los neurotransmisores, dopamina y noradrenalina, es aproximadamente 4 veces mayor cuando el aminoácido que se presenta es valina en lugar de metionina. Esto da como resultado la modulación de la respuesta dopaminérgica y noradrenérgica a nivel sináptico de las neuronas, que se ha relacionado con efectos sobre la función de la memoria, la ansiedad y la sensibilidad al dolor en comparación con los individuos que se presentan como homocigotos para los alelos de valina de este gen en particular (COMTval158). . [17]
Varios opioides se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 para generar metabolitos activos. Solo generando estos metabolitos activos se pueden producir efectos analgésicos. La enzima CYP2D6 se usa para metabolizar varios opioides, incluidos codeína, metadona, hidrocodona y tramadol. El nivel de expresión de CYP2D6 puede variar dramáticamente entre diferentes individuos. Los individuos con baja expresión de CYP2D6 se designan como metabolizadores lentos, mientras que los individuos con alta expresión de CYP2D6 se designan como metabolizadores ultrarrápidos. Es importante que los profesionales sanitarios conozcan esta información, ya que determina la dosis de opioides que necesitará un paciente para lograr el efecto analgésico deseado. Si se le administra la misma dosis inicial de codeína, un metabolizador ultrarrápido sentirá muy poco alivio del dolor, mientras que un metabolizador lento puede sentir una gran reducción del dolor (incorrecto, necesita editar). Por el contrario, los pacientes que son metabolizadores lentos deben recibir cantidades mínimas de opioides como tramadol para evitar la depresión respiratoria. Se puede encontrar información sobre la expresión de CYP2D6 de un paciente ejecutando una prueba genómica como 23andMe. Esta información también es útil para los profesionales de la salud para que puedan modificar la dosificación de otros medicamentos que pueden tener interacciones medicamentosas con opioides como la rifampicina. [18]
Mecanismo de acción
La sensibilización de las vías pronociceptivas en respuesta al tratamiento con opioides parece implicar varias vías. Hasta ahora, la investigación ha implicado principalmente la activación anormal de los receptores opioides μ (MOR) de los receptores NMDA en el sistema nervioso central y la potenciación a largo plazo de las sinapsis entre las fibras C nociceptivas y las neuronas en el asta dorsal espinal. [19]
receptores μ-opioides
En los ensayos clínicos, el MOR es el principal objetivo de la unión del ligando opioide. Si bien la unión del opioide al MOR generalmente causa analgesia, puede haber casos en los que se produzca hiperalgesia. [20] Se ha especulado que los efectos analgésicos e hiperanalgésicos opuestos se deben a diferentes isoformas del receptor. El MOR es un receptor acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana. Se han descubierto variantes del receptor y se deben a mecanismos de empalme alternativos. [21] [22] [23] Una variante de receptor particular, 6TM MOR, se ha estudiado en profundidad debido a su función en la nocicepción . Al 6TM MOR le faltan residuos en la región N-terminal, lo que tiene implicaciones para la cola extracelular y el primer dominio transmembrana. Esto provoca un efecto excitador en comparación con la inhibición en el receptor normal de siete dominios transmembrana debido a las diferencias en la activación de la proteína G. [24] Los estudios en ratones han demostrado que el silenciamiento de la variante 6TM MOR disminuyó la hiperalgesia inducida por morfina, lo que sugirió que el acoplamiento de proteína G en la isoforma 6TM podría ser un factor en el desarrollo de OIH. [23] [25]
Receptores NMDA
OIH comparte puntos en común con el dolor crónico en sus mecanismos neurales y específicamente en su uso del sistema glutaminérgico y los receptores de glutamato NMDA . Los receptores de NMDA se pueden encontrar presinápticamente en terminales centrales de neuronas aferentes primarias y postsinápticamente en neuronas del asta dorsal espinal. [26] Se ha demostrado experimentalmente que la introducción de un antagonista del receptor de NMDA en ratones y ratas reduce en gran medida o incluso previene la OIH. [27]
Los transcritos de B-arrestina 2 (Arrb2) están implicados en OIH debido a su regulación positiva durante la tolerancia analgésica en el gris periacueductal , la corteza y el cuerpo estriado . [28] Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de NMDA combinados con morfina en condiciones de OIH reducen Arr2b en la totalidad del cerebro del ratón. [29] Estos hallazgos implican la actividad de Arr2b como un factor en la OIH.
La potenciación a largo plazo
La potenciación a largo plazo (LTP) es el aumento de la sensibilidad de las homosinapsis que aumentan la fuerza de la sinapsis y la transducción de señales. En el contexto de OIH, se ha demostrado que la LTP contribuye a la hiperalgesia al hipersensibilizar áreas de procesamiento nociceptivo, particularmente en las sinapsis entre las fibras C y el asta dorsal de la médula espinal . [30] Los estudios que intentaron vincular la LTP y la hiperalgesia han encontrado que los fármacos capaces de bloquear la LTP (ketamina y minociclina) también disminuyen la hiperalgesia. [31] Además, tanto LTP como OIH utilizan receptores NMDA y su actividad puede reducirse mediante antagonistas del receptor NMDA (es decir, ketamina).
Gestión
El tratamiento de la tolerancia a los opioides y la hiperalgesia inducida por opioides es diferente, pero puede ser difícil diferenciar estas dos condiciones en un entorno clínico donde la mayoría de las evaluaciones del dolor se realizan mediante puntuaciones de escala simples. [32] El tratamiento para la OIH puede ser un desafío debido a la falta de estudios de calidad adecuados publicados, lo que posiblemente se deba a la complejidad del diagnóstico de la OIH y los desafíos en el trabajo con pacientes con opioides crónicos. Actualmente no existe un tratamiento farmacológico único mejor para la HIO. [32]
Una opción de tratamiento general es reducir o suspender gradualmente la dosis de opioide para ver si mejora la OIH, aunque esto podría inducir síntomas de abstinencia que inicialmente pueden aumentar el dolor. [32] [17] [6]
El cambio de opioides , también llamado rotación de opioides, es el reemplazo del opioide actual por otro agente farmacológico como morfina o metadona. Fue eficaz en algunos estudios, pero puede aumentar la sensibilidad al dolor, requiriendo dosis más altas del fármaco ahorrador de opioides. [33] La rotación de opioides es una alternativa segura y eficaz para suspender por completo el tratamiento con opioides. [34] [35] [36] [37] También se cree que la metadona muestra cierta eficacia en la OIH, presumiblemente debido a su débil actividad antagonista de NMDA.
Se ha demostrado que la ketamina , un antagonista de NMDA, previene el uso prolongado de opioides en la hiperalgesia posoperatoria cuando se infunde en una pequeña cantidad perioperatoriamente junto con el opioide, pero también hay estudios que muestran que la ketamina es ineficaz para modular la hiperalgesia. [ cita requerida ]
También se sugiere como posible opción de tratamiento el uso de un AINE , especialmente algunos inhibidores de la COX-2 , o acetaminofeno como monoterapia o terapia combinada. [32] [17] [6]
Necesidades de investigación
Puede ser difícil aplicar la investigación sobre OIH a pacientes promedio, porque algunas investigaciones se enfocaron en personas que tomaban dosis muy altas o en programas de rehabilitación con metadona . [38]
La hiperalgesia inducida por opioides también ha sido criticada como sobrediagnosticada entre los pacientes con dolor crónico, debido a la mala práctica diferencial para distinguirla del fenómeno mucho más común de tolerancia a los opioides. [39] El diagnóstico erróneo de tolerancia común a los opioides (TO) como hiperalgesia inducida por opioides (OIH) puede ser problemático ya que las acciones clínicas sugeridas por cada condición pueden ser contrarias entre sí. Los pacientes diagnosticados erróneamente con OIH pueden tener su dosis de opioides disminuida por error (en un intento de contrarrestar la OIH) en momentos en los que es realmente apropiado aumentar o rotar su dosis (como contrarrestar la tolerancia a los opioides). [39]
Los agonistas a 2 , como la clonidina y la dexmedetomidina , se han estudiado como alternativas o complementos de los opioides por sus propiedades analgésicas en el entorno perioperatorio. [40] Se ha demostrado que disminuyen la necesidad de opioides después de la cirugía, lo que puede reducir el riesgo de efectos hiperalgésicos asociados con el uso prolongado de opioides. Sin embargo, actualmente no hay datos suficientes para respaldar la efectividad clínica de los agonistas a 2 para reducir la OIH posoperatoria. [40]
Se ha estudiado la palmitoiletanolamida (PEA) por sus efectos antiinflamatorios y analgésicos y los datos emergentes sugieren que puede tener un papel en retrasar la aparición de tolerancia a los opioides y reducir el desarrollo de OIH cuando se usa junto con opioides. [41]
Ver también
- Hiperkatifeia
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