La tirosinemia tipo I es un trastorno genético que altera el metabolismo del aminoácido tirosina , lo que da como resultado daños principalmente en el hígado junto con los riñones y los nervios periféricos . [1] La incapacidad de las células para procesar la tirosina puede provocar daño hepático crónico que termina en insuficiencia hepática , así como enfermedad renal y raquitismo . Los síntomas como crecimiento deficiente y agrandamiento del hígado están asociados con la presentación clínica de la enfermedad. [2]La manifestación clínica de la enfermedad ocurre típicamente dentro de los dos primeros años de vida. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el momento en que aparecen los síntomas, siendo más graves antes. [1]
Tirosinemia tipo I | |
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Otros nombres | Tirosinemia hereditaria tipo I, HT1 |
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Mutación de la enzima fumarylacetoacetate hidrolasa (FAH) en la vía catabólica de la tirosina | |
Especialidad | Hepatología, nefrología, neurología |
Síntomas | Falta de crecimiento, agrandamiento del hígado, fiebre, vómitos, diarrea |
Inicio habitual | Variable, generalmente con los primeros 2 años de vida. |
Duración | Para toda la vida |
Causas | Genético (autosómico recesivo) |
Método de diagnóstico | Prueba de sangre seca, análisis de orina, pruebas genéticas |
Tratamiento | Restricciones dietéticas, nitisinona, trasplante de hígado |
Medicamento | Nitisinona |
Pronóstico | Tasa de supervivencia del 93% a los seis años con tratamiento |
Frecuencia | 1 en 1.850 (región de Saguenay-Lac Saint-Jean, Quebec) |
La tirosinemia tipo I es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en ambas copias del gen que codifica la enzima fumarylacetoacetate hidrolasa (FAH) . FAH es una enzima metabólica que cataliza la conversión de fumarylacetoacetate en fumarato y acetoacetato . Se expresa principalmente en hígado y riñón. La pérdida de actividad de FAH da como resultado la acumulación de ciertos intermediarios metabólicos en la vía catabólica de la tirosina . [2] Estos compuestos son tóxicos para las células y conducen a una expresión genética diferencial y apoptosis en altas concentraciones. [2] La HT1 se diagnostica cuando se detectan niveles elevados de succinilacetona (SA), uno de los metabolitos de esta vía, en muestras de sangre y orina . [1]
Si bien no existe cura para la tirosinemia tipo I, el manejo de la enfermedad es posible utilizando restricciones dietéticas y medicamentos . Una dieta baja en tirosina y fenilalanina se utiliza indefinidamente una vez que se sospecha o confirma el diagnóstico. Además, el medicamento nitisinona (nombre comercial Orfadin ) se prescribe y se continúa indefinidamente para combatir el daño hepático y renal, promoviendo el funcionamiento normal de estos órganos. [1] Antes del desarrollo de la nitisinona, las restricciones dietéticas y el trasplante de hígado eran las únicas formas de tratamiento para la HT1. [2]
La tirosinemia tipo I es especialmente prevalente en la región de Saguenay-Lac Saint-Jean de Quebec , donde la prevalencia es de 1 en 1.850 nacimientos. Es más común entre aquellos con ascendencia franco-canadiense y esta frecuencia de infligir se ha atribuido al efecto fundador . [3] Hay otros cinco tipos conocidos de tirosinemia, todos los cuales alteran el metabolismo de la tirosina en el cuerpo humano. Se distinguen por sus síntomas y causa genética. [2]
Signos y síntomas
La tirosinemia tipo 1 se presenta típicamente en la infancia como retraso del crecimiento y hepatomegalia . Los efectos primarios son disfunción progresiva del hígado y los riñones. La enfermedad hepática causa cirrosis, hiperbilirrubinemia conjugada, AFP elevada, hipoglucemia y alteraciones de la coagulación. Esto puede provocar ictericia , ascitis y hemorragia. También existe un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular . [ cita requerida ] La disfunción renal se presenta como síndrome de Fanconi : acidosis tubular renal, hipofosfatemia y aminoaciduria. También son posibles cardiomiopatía, manifestaciones neurológicas y dermatológicas. La orina tiene olor a repollo o mantequilla rancia. [4]
La presentación de los síntomas de la tirosinemia tipo 1 en términos de tiempo se divide en tres categorías: aguda, subaguda y crónica.
La clasificación aguda típicamente se presenta clínicamente entre el nacimiento y los 6 meses de edad. La presentación común en un caso agudo es la insuficiencia hepática sintética , marcada por la falta de formación de factores de coagulación en sangre . Los pacientes son propensos a infecciones en esta etapa acompañadas de fiebre , vómitos , mayor tendencia a sangrar y diarrea junto con heces sanguinolentas como manifestaciones de sepsis . Otros síntomas incluyen hígado agrandado , ictericia y exceso de líquido abdominal . [1] [2]
Los casos subagudos se presentan entre los 6 meses y el primer año de vida y la gravedad de la enfermedad hepática se reduce en cierta medida. Una vez más, la función sintética del hígado en términos de factores de coagulación sanguínea se altera además del agrandamiento del hígado y el bazo . El bebé también puede mostrar un retraso en el crecimiento ya que su crecimiento está limitado por la enfermedad. Este deterioro del crecimiento puede manifestarse en raquitismo , que es el ablandamiento de los huesos. [1] [2]
La clasificación final, HT1 crónica, se detecta con presentaciones que ocurren después de un año de vida. El curso de la enfermedad hasta este momento puede conducir a diferentes dolencias que afectan al hígado. La cirrosis , la insuficiencia hepática o el cáncer de hígado pueden presentarse como resultado de una enfermedad hepática crónica. Los síntomas adicionales comunes en esta clasificación incluyen miocardiopatía , enfermedad renal y crisis neurológicas agudas . [1] [2]
Hígado
El hígado es el órgano más afectado por la tirosinemia tipo I debido al alto nivel de expresión del gen de la fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH) en las células hepáticas. La producción de factores de coagulación sanguínea por parte del hígado se interrumpe, lo que provoca síntomas similares a los de la hemofilia . La insuficiencia hepática aguda es común, especialmente en los primeros años de vida. Además, la síntesis de albúmina en el hígado puede ser defectuosa, lo que conduce a hipoalbuminemia . A medida que avanza la enfermedad, la cirrosis es común. Esto puede provocar un hígado graso y el desarrollo de tumores en las áreas afectadas por esta cicatrización del tejido hepático. Estas cicatrices se conocen como nódulos. [2] Existe un 37% de probabilidades de desarrollar un carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes no tratados. [5]
Manifestaciones renales y neurológicas.
Muchos pacientes presentan insuficiencia renal y síntomas neurológicos. Además de las células hepáticas, la expresión de las células renales implica la expresión del gen de FAH. La insuficiencia renal es un resultado potencial de la función renal alterada, pero el síntoma más común asociado con la disfunción renal es el raquitismo hipofosfatémico . [2] Las manifestaciones neurológicas se caracterizan por crisis neurológicas agudas debido a la sobreacumulación de porfirina . Estas crisis se caracterizan por la porfiria . Por lo general, siguen a una infección. Los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas variados que incluyen parestesias , dolor abdominal , convulsiones inducidas por el dolor y pueden resultar en automutilación en respuesta a este dolor. Los episodios pueden durar de 1 a 7 días y pueden provocar neuropatía . [1] [2]
Genética
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La tirosinemia tipo I es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva . Los alelos mutantes en el gen se heredan de ambos padres. La mutación genética se produce en el gen de la enzima fumarylacetoacetate hydrolasse (FAH), que se encuentra en el cromosoma 15 . La mutación más común es IVS12 + 5 (G-> A), que es una mutación en la secuencia consenso del sitio de corte y empalme del intrón 12, que por lo tanto afecta al exón 12. Un segundo alelo es la mutación IVS6-1 (GT). Esta mutación da como resultado una enzima no funcional. [2]
La tirosinemia tipo 1 se hereda con un patrón autosómico recesivo. [6]
Fisiopatología
La fumarylacetoacetate hidrolasa cataliza el paso final en la degradación de la tirosina - fumarylacetoacetate a fumarato, acetoacetato y succinato. El acetoacetato de fumario se acumula en los hepatocitos y las células tubáricas renales proximales y causa daño oxidativo y daño al ADN que conduce a la muerte celular y la expresión génica disfuncional que altera procesos metabólicos como la síntesis de proteínas y la gluconeogénesis . El aumento de acetoacetato de fumarilo inhibe los pasos previos en la degradación de la tirosina que conducen a una acumulación de tirosina en el cuerpo. La tirosina no es directamente tóxica para el hígado o los riñones, pero causa problemas dermatológicos y del neurodesarrollo. [ cita requerida ]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/96/Inborn_errors_of_metabolism_of_phenylalanine_and_tyrosine.svg/500px-Inborn_errors_of_metabolism_of_phenylalanine_and_tyrosine.svg.png)
Vía metabólica de la tirosina
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La fumariacetoacetato hidrolasa (FAH) es la enzima final en la vía metabólica de la tirosina. [1] La mutación de la enzima FAH da como resultado FAH no funcional en todas las células que expresan este gen y, por lo tanto, se altera el metabolismo de la tirosina. FAH cataliza la conversión de fumarylacetoacetate en fumarato y acetoacetato . La pérdida de FAH da como resultado la acumulación de compuestos aguas arriba en la vía catabólica. Estos incluyen maleylacetoacetate (MAA) y fumarylacetoacetate (FAA) . MAA y FAA se convierten en succinilacetoacetato (SAA) que luego se cataboliza a succinilacetona (SA) . [2]
La acumulación de MAA, FAA y SA en las células inhibe la degradación de los derivados del tiol , lo que conduce a modificaciones postraduccionales del antioxidante glutatión . Esto inhibe la actividad antioxidante del glutatión, lo que provoca que las especies reactivas del oxígeno (ROS) dañen los componentes celulares. Con el tiempo, el efecto combinado de la acumulación de intermediarios metabólicos tóxicos y los niveles elevados de ROS en las células hepáticas y renales conduce a la apoptosis en estos tejidos, lo que finalmente da como resultado una insuficiencia orgánica. [2] El SA acumulado en las células del hígado y el riñón da como resultado su liberación al torrente sanguíneo, lo que produce efectos secundarios. SA inhibe la enzima 5-ALA deshidratasa que convierte el ácido aminolevulínico (5-ALA) en porfobilinógeno , un precursor de la porfirina . En consecuencia, los depósitos de porfirina se forman en el torrente sanguíneo y causan dolor neuropático , lo que lleva a las crisis neurológicas agudas que experimentan algunos pacientes. Adicionalmente. SA puede funcionar para inhibir la función tubular renal , la síntesis de hemo y el sistema inmunológico . [2]
La acumulación de tirosina sin procesar en el torrente sanguíneo como consecuencia de un catabolismo deficiente también puede conducir a la interrupción de la señalización hormonal y la neurotransmisión . La tirosina es una molécula precursora necesaria para la síntesis de varios neurotransmisores y hormonas, principalmente dopamina , noradrenalina y tiroxina . La síntesis excesiva de estas moléculas debido a los niveles elevados de tirosina puede afectar el crecimiento físico, la función motora y el desarrollo del habla. [7] [8]
Diagnóstico
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Más allá de la identificación de los síntomas clínicos físicos descritos anteriormente, el criterio definitivo para la evaluación diagnóstica de la tirosinemia tipo I es la elevación de succinilacetona (SA) en sangre y orina . Los niveles elevados de SA no están asociados con ninguna otra afección médica conocida, por lo que existe un riesgo mínimo de diagnóstico erróneo. [5] La cuantificación de los niveles de tirosina también se utiliza como diagnóstico, pero es menos confiable debido a las altas tasas de falsos positivos y falsos negativos. [9] En general, los recién nacidos no se someten a pruebas de detección de HT1 debido a la rareza de la afección y la falta de síntomas aparentes en el momento del nacimiento. [1] Sin embargo, la evaluación rápida de la manifestación de síntomas físicos como fiebre , vómitos , mayor tendencia a sangrar , diarrea junto con heces con sangre e ictericia es fundamental para mejorar el pronóstico a largo plazo. [1] [2]
Gestión
El tratamiento principal para la tirosinemia tipo 1 es la nitisinona y la restricción de tirosina en la dieta. [6] La nitisinona inhibe la conversión de 4-OH fenilpiruvato en ácido homogentísico por la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa , el segundo paso en la degradación de la tirosina. Al inhibir esta enzima, se evita la acumulación de acetoacetato de fumario. [10] Anteriormente, el trasplante de hígado era la opción de tratamiento principal y todavía se usa en pacientes en los que falla la nitisinona. [ cita requerida ]
El tratamiento clínico de HT1 se basa en medicamentos y una estricta regulación de la dieta . La nitisinona y las restricciones dietéticas que disminuyen la cantidad de tirosina y fenilalaína absorbida del tracto gastrointestinal durante la digestión de proteínas se usan en combinación como medidas terapéuticas que controlan el estado de la enfermedad si se continúan indefinidamente. De lo contrario, existe una falta de control sobre la enfermedad, lo que resulta en un daño hepático y renal continuo, lo que contribuye a la insuficiencia orgánica y la muerte . En este caso, puede ser necesario un trasplante de hígado. [2] Los niveles de SA se controlan durante todo el tratamiento para evaluar la eficacia del tratamiento. [9]
Dieta
La dieta prescrita para el tratamiento de HT1 es baja en proteínas . Los pacientes recibieron suplementos de aminoácidos que carecían de tirosina y fenilalanina para adquirir suficiente proteína. Se recomienda que los niveles de tirosina permanezcan por debajo de 500 μmol / L. [5] La fenilalnina es el precursor de la tirosina. La ideología detrás del mantenimiento de niveles bajos de tirosina es doble. En primer lugar, evita que los intermediarios metabólicos tóxicos se acumulen como resultado de la ruta metabólica disfuncional de la tirosina. Antes de la introducción de la nitisinona, esta era la principal medida de tratamiento. En segundo lugar, el mecanismo de acción de la nitisinona es la prevención de cualquier metabolismo de la tirosina, por lo que es importante evitar la acumulación de tirosina. El consumo de proteínas en la dieta mientras se toma nitisinona también puede provocar efectos secundarios que afectan el sistema ocular, que se revierten fácilmente al eliminar las proteínas de la dieta. [9]
Medicamento
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La nitisinona se prescribe en última instancia para reducir la acumulación de intermediarios metabólicos tóxicos, como el acetato de succinilo, que son tóxicos para las células. Modifica la función de la 4-hidrooxifenilpiruvato dioxigenasa actuando como inhibidor competitivo . La 4-hidrooxifenilpiruvato dioxigenasa funciona para convertir el 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisato como la segunda reacción enzimática en la vía catabólica de la tirosina. Esto evita un mayor catabolismo de la tirosina. [5] Se recomienda que el tratamiento con nitisinona comience inmediatamente después de un caso confirmado o presunto de HT1. [1] Se suministra por vía oral como una cápsula o suspensión en incrementos de dosis de 2 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg o 4 mg / ml respectivamente. [5] La dosis inicial es de 1 mg / kg una vez al día o 2 mg / kg una vez al día durante 48 horas si el paciente presenta insuficiencia hepática aguda. La respuesta del paciente a la nitisinona se evalúa midiendo la actividad de coagulación sanguínea y los niveles de SA en sangre y orina. Los pacientes deben mostrar una respuesta positiva dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la primera dosis. El establecimiento de la dosis a largo plazo variará de un paciente a otro. Se recomienda que los niveles de nitisinona se mantengan entre 30 y 50 μM en el torrente sanguíneo. [1]
Pronóstico
Antes del desarrollo de la nitisinona, las restricciones dietéticas y el trasplante de hígado eran las únicas formas de tratamiento para la HT1. [2] Un estudio sobre la eficacia del tratamiento con nitisinona y las restricciones dietéticas encontró que el 93% de las personas sobrevivieron a los dos, cuatro y seis años, lo que indica que el pronóstico de estabilizar el estado de la enfermedad HT1 es positivo. [5]
Epidemiología
La tirosinemia tipo I afecta a hombres y mujeres en igual número. Se ha estimado que su prevalencia es de 1 de cada 100.000 a 120.000 nacimientos en todo el mundo. HT1 es especialmente frecuente en la región de Saguenay-Lac Saint-Jean de Quebec es uno de cada 1.850 nacimientos. Se cree que la elevada frecuencia de este trastorno en individuos de ascendencia francocanadiense en Quebec se debe a una heterogeneidad genética reducida dentro de la población fundadora original de la región de Saguenay-Lac Saint-Jean. [11] El asentamiento inicial de Saguenay Lac-Saint-Jean (SLSJ) ocurrió entre 1838 y 1911. De un total de 28.656 colonos, el 75 por ciento se originó en la vecina región de Charlevoix . El asentamiento de la propia región de Charlevoix comenzó en 1675 cuando 599 fundadores de ascendencia mayoritariamente francesa se mudaron a esta región desde el área de la ciudad de Quebec. [ cita requerida ]
En todo el mundo, la tirosinemia tipo I afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 personas. Este tipo de tirosinemia es mucho más común en Quebec, Canadá. La incidencia general en Quebec es de aproximadamente 1 de cada 16.000 personas. En la región de Saguenay-Lac-Saint-Jean de Quebec, la tirosinemia tipo 1 afecta a 1 de cada 1.846 personas. [12] Se ha calculado que la tarifa de las empresas de transportes se sitúa entre 1 de 20 y 1 de 31. [13]
Historia
La nitisinona se utilizó por primera vez para tratar clínicamente la tirosinemia tipo I en 1991. La nitisinona fue aprobada por la Agencia Europea de Medicina (EMA) en circunstancias excepcionales en 2005. Originalmente, la nitisinona fue desarrollada como herbicida por Zeneca Agrochemicals. Se observó epidemiológicamente que el crecimiento de plantas y malezas se inhibía debajo de la planta cepillo de botella (Callistemon citrinus). Quedó claro que ni la sombra ni la hojarasca de estas plantas eran responsables de la supresión del crecimiento de plantas y malezas. Más bien, se demostró que una sustancia, que se identificó como leptospermona, en el suelo debajo de la planta del cepillo de botella tiene actividad blanqueadora en las plantas emergentes. La leptospermona aleloquímica se extrajo de la planta del cepillo de botellas y se caracterizó químicamente. La leptospermona pertenece a la familia de las tricetonas e inhibe el desarrollo de cloroplasto debido a la falta de plastoquinona secundaria a la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa hepática (HPPD); por lo tanto, sirvió como modelo para la síntesis de nitisinona. [9]
En 1932, Grace Medes describió por primera vez "un nuevo trastorno del metabolismo de la tirosina", acuñó la condición "tirosinosis" después de observar 4-hidroxifenilpiruvato en la orina de un hombre de 49 años con miastenia gravis. Ella propuso que el defecto metabólico en esta paciente era una deficiencia de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, pero su caso sigue siendo desconcertante y desde entonces se le ha asignado un número OMIM separado. El primer paciente típico con tirosinemia hepatorrenal fue descrito en 1956 por Margaret D Baber en el Edgware General Hospital en Middlesex, Inglaterra. A partir del año siguiente, Kiyoshi Sakai y sus colegas, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Jikei en Tokio, publicaron 3 informes que describen los hallazgos clínicos, bioquímicos y patológicos de un niño de 2 años con tirosinemia hepatorrenal que entonces se pensaba que tenía una enfermedad. caso "atípico" de tirosinosis. Entre 1963 y 1965, el pediatra sueco Rolf Zetterström y sus colegas del Instituto Karolinska de Suecia publicaron el primer informe clínico detallado de la tirosinemia hepatorrenal y sus variantes. Poco después, un grupo canadiense también describió los hallazgos clínicos y de laboratorio de la tirosinemia hepatorrenal. Tanto el grupo escandinavo como el canadiense sugirieron que los pacientes japoneses descritos anteriormente por Sakai y sus colegas tenían el mismo trastorno, es decir, tirosinemia hepatorrenal. En 1965, surgieron dudas de que la causa bioquímica subyacente de la tirosinemia hepatorrenal fuera una forma defectuosa de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. En 1977, Bengt Lindblad y sus colegas de la Universidad de Gotemburgo en Suecia demostraron que el defecto real que causa la tirosinemia hepatorrenal involucraba a la enzima fumarylacetoacetate hidrolasa. Esto se confirmó posteriormente mediante ensayos enzimáticos directos. [14]
Direcciones de investigación
En abril de 2020, se están llevando a cabo dos nuevos ensayos clínicos [15] en los EE. UU. Para un biomarcador basado en espectrometría de masas para el diagnóstico temprano y sensible de la tirosinemia tipo 1 a partir del plasma sanguíneo.
Referencias
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enlaces externos
- Referencia, Genética Inicio. "Tirosinemia" . Referencia casera de la genética . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
- "Tirosinemia tipo 1" . NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras) . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
Clasificación | D
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Recursos externos |
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