La fosfoglucomutasa-1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PGM1 . [5] [6] [7] La proteína codificada por este gen es una isoenzima de la fosfoglucomutasa (PGM) y pertenece a la familia de la fosfohexosa mutasa . Existen varias isoenzimas PGM, que están codificadas por diferentes genes y catalizan la transferencia de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de la glucosa . En la mayoría de los tipos de células, esta isoenzima de PGM es predominante y representa aproximadamente el 90% de la actividad total de PGM. En los glóbulos rojos , PGM2 es una de las principales isoenzimas. Este gen es muy polimórfico. Las mutaciones en este gen causan el síndrome de CDG tipo 1t (CDG1T, antes conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIV). En este gen se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas. [Proporcionado por RefSeq, marzo de 2010] [7]
El gen PGM1 está localizado en el primer cromosoma, siendo su región específica 1p31. [8] El gen PGM1 completo abarca más de 65 kb y contiene 11 exones, y los sitios de las dos mutaciones que forman la base molecular del polimorfismo común de la proteína PGM1 se encuentran en los exones 4 y 8 y están separados por 18 kb. Dentro de esta región hay un sitio de recombinación intragénica . Hay dos primeros exones empalmados alternativamente , uno de los cuales, el exón 1A, se transcribe en una amplia variedad de tipos de células; el otro, el exón 1B, se transcribe en tejido muscular rápido . El exón 1A se transcribe a partir de un promotor.que tiene las características estructurales de un promotor de mantenimiento, pero se encuentra a más de 35 kb cadena arriba del exón 2. El exón 1B se encuentra 6 kb cadena arriba del exón 2 dentro del primer intrón grande del transcrito PGM1 expresado de manera ubicua. La forma de músculo rápido de PGM1 se caracteriza por 18 residuos de aminoácidos adicionales en su extremo N-terminal. Las comparaciones de secuencias muestran que los exones 1A y 1B están relacionados estructuralmente y han surgido por duplicación. [9]
PGM1 es una proteína monomérica con 562 aminoácidos y cuatro dominios estructurales dispuestos en forma de corazón en general. El sitio activo se encuentra en la gran hendidura central, formada por más de 80 residuos. El sitio activo se puede segregar en cuatro regiones altamente conservadas que contribuyen a la catálisis y la unión del sustrato. [10] Estas regiones son: el residuo de fosfoserina que participa en la transferencia de fosforilo ; el lazo de unión de metal; un bucle de unión al azúcar; y el sitio de unión de fosfato que interactúa con el grupo fosfato del sustrato. [11]La hendidura del sitio activo de PGM1 depende de los cuatro dominios estructurales de la enzima para su integridad estructural. [12] [13]
Las vías bioquímicas necesarias para utilizar la glucosa como fuente de carbono y energía están muy conservadas desde las bacterias hasta los seres humanos. PGM1 es una enzima conservada evolutivamente que regula uno de los puntos de tráfico de carbohidratos metabólicos más importantes en organismos procariotas y eucariotas, catalizando la interconversión bidireccional de glucosa 1-fosfato (G-1-P) y glucosa 6-fosfato (G-6 -PAGS). En una dirección, la G-1-P producida a partir del catabolismo de la sacarosa se convierte en G-6-P, el primer intermedio en la glucólisis.. En la otra dirección, la conversión de G-6-P en G-1-P genera un sustrato para la síntesis de UDP-glucosa , que se requiere para la síntesis de una variedad de constituyentes celulares, incluidos los polímeros de la pared celular y las glicoproteínas . [14] PGM1 se ha utilizado ampliamente como marcador genético del polimorfismo de isoenzimas entre los seres humanos. Se sabe que la PGM se modifica postraduccionalmente mediante glicosilación citoplásmica que no parece regular su actividad enzimática, sino que está implicada en la localización de la proteína . [15]Se ha demostrado que el bisfosfato de glucosa 1,6 (Glc-1, 6-P2), un potente regulador del metabolismo de los carbohidratos, es un potente activador de PGM. PGM1 también se modifica por fosforilación en Ser108 como parte de su mecanismo catalítico. Se muestra que esto lo realiza Pak1 , una quinasa de señalización previamente identificada . [dieciséis]