La proteína quinasa C de tipo épsilon ( PKCε ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PRKCE . [5] [6] PKCε es una isoforma de la gran familia PKC de proteínas quinasas que desempeñan muchas funciones en diferentes tejidos. En las células del músculo cardíaco , la PKCε regula la contracción muscular a través de sus acciones en las proteínas sarcoméricas y la PKCε modula el metabolismo de las células cardíacas a través de sus acciones en las mitocondrias . La PKCε es clínicamente significativa porque es un actor central en la cardioprotección.contra la lesión isquémica y en el desarrollo de hipertrofia cardíaca .
PRKCE | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRKCE , PKCE, nPKC-épsilon, proteína quinasa C épsilon | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176975 MGI : 97599 HomoloGene : 48343 GeneCards : PRKCE | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 45,65 - 46,19 Mb | Crónicas 17: 86,17 - 86,66 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
El gen PRKCE humano (Ensembl ID: ENSG00000171132) codifica la proteína PKCε (Uniprot ID: Q02156), que tiene 737 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 83,7 kDa. La familia PKC de serina - treonina quinasas contiene trece isoformas de PKC , y cada isoforma puede distinguirse por diferencias en la estructura primaria , expresión génica , localización subcelular y modos de activación. [7] La isoforma épsilon de PKC se expresa abundantemente en cardiomiocitos adultos , [8] [9] [10] [11] siendo la más expresada de todas las nuevas isoformas, PKC-δ, -ζ y –η. [12] PKCε y otras isoformas de PKC requieren fosforilación en los sitios Treonina -566, Treonina -710 y Serina -729 para la maduración de la quinasa . [13] La isoforma épsilon de PKC se diferencia de otras isoformas por la posición de los dominios C2, pseudosustrato y C1; varios segundos mensajeros en diferentes combinaciones pueden actuar sobre el dominio C1 para dirigir la translocación subcelular de PKCε. [9] [14]
Se ha descubierto que los receptores de la C-quinasa activada (RACK) anclan la PKC activa en las proximidades de los sustratos . [15] PKCε parece tener una afinidad preferida por la isoforma (RACK / RACK2); Específicamente, el dominio C2 de PKCε en los aminoácidos 14-21 (también conocido como εV1-2) se une (RACK / RACK2), y los inhibidores de péptidos dirigidos a εV1-2 inhiben la translocación y función de PKCε en los cardiomiocitos , [16] mientras que los agonistas de péptidos aumentan translocación. [17] Se ha demostrado que la alteración de la dinámica de la interacción (RACK / RACK2) y (RACK1) con PKCε puede influir en los fenotipos del músculo cardíaco . [18]
La PKCε activada se traslada a varios objetivos intracelulares. [13] [19] En el músculo cardíaco , la PKCε se traslada a sarcómeros en las líneas Z después de la estimulación del receptor α-adrenérgico y de la endotelina (ET) A. [9] [20] También se ha demostrado que una gran cantidad de agonistas inducen la translocación de PKCε de la fracción citosólica a particulada en los cardiomiocitos , que incluyen, entre otros, PMA o norepinefrina ; [9] ácido araquidónico ; [21] ET-1 y fenilefrina ; [22] [23] angiotensina II y estiramiento diastólico ; [24] adenosina ; [25] hipoxia y factor de células madre inducidas por Akt ; [26] ROS generados a través de la activación farmacológica del canal de ATP mitocondrial sensible al potasio (mitoK (ATP)) [27] y el ligando endógeno del receptor acoplado a proteína G , apelina . [28]
Función
La proteína quinasa C (PKC) es una familia de proteínas quinasas específicas de serina y treonina que pueden ser activadas por el calcio y el segundo mensajero diacilglicerol . Los miembros de la familia PKC fosforilan una amplia variedad de dianas proteicas y se sabe que están involucrados en diversas vías de señalización celular. Los miembros de la familia PKC también sirven como receptores principales para los ésteres de forbol , una clase de promotores tumorales. Cada miembro de la familia PKC tiene un perfil de expresión específico y se cree que desempeña un papel distinto en las células. La proteína codificada por este gen es uno de los miembros de la familia PKC. Se ha demostrado que esta quinasa está involucrada en muchas funciones celulares diferentes, como apoptosis , cardioprotección de isquemia , respuesta al choque térmico y exocitosis de insulina .
Función contráctil sarcomérica del músculo cardíaco
PKCε se traslada a sarcómeros del músculo cardíaco y modula la contractilidad del miocardio . PKC £ une Rack2 en líneas z con un EC 50 de 86 nM; [29] PKCε también se une en los costameres al syndecan -4 . [30] Se ha demostrado que la PKCε se une a la F-actina en las neuronas , lo que modula la función sináptica y la diferenciación; [31] [32] sin embargo, se desconoce si la PKCε se une a la actina sarcomérica en las células musculares. Se han identificado proteínas sarcoméricas en complejos de señalización de PKCε , que incluyen actina , cTnT , tropomiosina , desmina y miosina de cadena ligera-2 ; en ratones que expresan una PKCε constitutivamente activa, todas las proteínas sarcoméricas mostraron una mayor asociación con PKCε, y cTnT , tropomiosina , desmina y miosina de cadena ligera-2 exhibieron cambios en las modificaciones postraduccionales. [33]
PKCε se une y fosforila la troponina I cardíaca (cTnI) y la troponina T cardíaca (cTnT) en un complejo con la troponina C (cTnC) ; [34] La fosforilación de cTnI en los residuos Serina -43, Serina -45 y Treonina -144 causa la depresión de la función de actomiosina S1 MgATPasa. [35] [36] Estos estudios fueron respaldados por los realizados en fibras musculares cardíacas aisladas y sin piel , que muestran que la fosforilación in vitro de cTnI por PKCε o la mutación de serina -43/45 a glutamato para imitar la fosforilación desensibilizó los miofilamentos al calcio y disminuyó el valor máximo tensión y velocidad de deslizamiento del filamento. [37] La fosforilación en cTnI en Serina -5/6 también mostró este efecto depresivo. [38] Se obtuvo más apoyo de estudios in vivo en los que los ratones que expresaban una cTnI mutante ( Serina 43/45 Alanina ) exhibieron una contractilidad cardíaca mejorada . [39]
Metabolismo y función mitocondrial del músculo cardíaco
Además de los sarcómeros , PKCε también se dirige a las mitocondrias cardíacas . [33] [40] El análisis proteómico de los complejos de señalización de PKCε en ratones que expresan una PKCε sobreexpresada y constitutivamente activa identificó varios socios interactuantes en las mitocondrias cuya abundancia de proteínas y modificaciones postraduccionales se alteraron en los ratones transgénicos . [33] Este estudio fue el primero en demostrar PKCε en la membrana mitocondrial interna , [33] y se encontró que PKCε se une a varias proteínas mitocondriales involucradas en la glucólisis , el ciclo del TCA , la oxidación beta y el transporte de iones . [41] Sin embargo, no quedó claro cómo PKCε se trasloca de la membrana mitocondrial externa a la interna hasta que Budas et al. descubrió que la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) se coordina con la translocasa de la membrana mitocondrial externa-20 (Tom20) para translocar PKCε después de un estímulo de preacondicionamiento. [42] [43] Específicamente, un péptido de siete aminoácidos , denominado TAT-εHSP90, homólogo a la secuencia Hsp90 dentro del dominio C2 de PKCε indujo la translocación de PKCε a la membrana mitocondrial interna y cardioprotección . [42]
También se ha demostrado que PKCε juega un papel en la modulación de la transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT); la adición de PKCε a los cardiomiocitos inhibe la MPT, [40] aunque el mecanismo no está claro. Inicialmente, se pensó que la PKCε protegía a las mitocondrias del MPT a través de su asociación con VDAC1 , ANT y hexoquinasa II ; [40] sin embargo, estudios genéticos han descartado esto desde entonces [44] [45] y estudios posteriores han identificado la ATP sintasa F0 / F1 como un componente central de la membrana mitocondrial interna [46] [47] [48] [49] y Bax y Bak como componentes potenciales de la membrana externa [50] Estos hallazgos han abierto nuevas vías de investigación para el papel de las PKCε en las mitocondrias . Se han descubierto varios objetivos probables de la acción de PKCε que afectan a MPT. PKCε interactúa con ERK , JNKs y p38 , y PKCε fosforila directa o indirectamente a ERK y posteriormente a Bad . [51] La PKCε también interactúa con Bax en las células cancerosas y la PKCε modula su dimerización y función. [52] [53] Se ha demostrado que la activación de PKCε con el activador específico, εRACK, antes de la lesión isquémica está asociada con la fosforilación de la ATP sintasa F0 / F1 . [54] Además, el componente modulador, ANT , está regulado por PKCε. [40] Estos datos sugieren que PKCε puede actuar en múltiples objetivos moduladores de la función MPT; Se requieren más estudios para develar el mecanismo específico.
Significación clínica
Hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca
Los hallazgos de fosforilación de PKCε en modelos animales se han verificado en humanos; PKCε fosforila cTnI , cTnT y MyBPC y deprime la sensibilidad de los miofilamentos al calcio. [55] La inducción de PKCε ocurre en el desarrollo de hipertrofia cardíaca , después de estímulos como la miotrofina , [56] estiramiento mecánico e hipertensión . [57] Se ha debatido la función precisa de las PKCε en la inducción hipertrófica . La inhibición de PKCε durante la transición de hipertrofia a insuficiencia cardíaca aumenta la longevidad; [58] sin embargo, la inhibición de la translocación de PKCε a través de un inhibidor peptídico aumenta el tamaño de los cardiomiocitos y la expresión del panel de genes hipertróficos . [59] La función de la quinasa de adhesión focal en los costameres en la detección de tensión y la modulación de la longitud del sarcómero se ha relacionado con la hipertrofia. La activación de FAK por PKCε ocurre después de un estímulo hipertrófico , que modula el ensamblaje del sarcómero . [60] [61] PKCε también regula la dinámica de CapZ después de la tensión cíclica. [62]
Los estudios transgénicos que involucran PKCε también han arrojado luz sobre su función in vivo. La sobreexpresión cardíaca específica de PKCε constitutivamente activa (aumento de 9 veces en la proteína PKCε, aumento de 4 veces en la actividad) inducida por hipertrofia cardíaca se caracteriza por un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo anterior y posterior . [63] Un estudio posterior reveló que el envejecimiento de los ratones transgénicos PKCε provocaba miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca a los 12 meses de edad, [64] ] caracterizada por un mecanismo de Frank-Starling preservado y una reserva contráctil agotada. [65] El cruce de ratones transgénicos PKCε con ratones cTnI mutantes que carecen de sitios de fosforilación de PKCε ( Serina -43 / Serina -45 mutada a Alanina ) atenuó la disfunción contráctil y la expresión del marcador hipertrófico, ofreciendo conocimientos mecánicos críticos. [66]
Cardioprotección contra la lesión isquémica
JM Downey fue el primero en introducir el papel de la PKC en la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión en 1994; [67] Esta idea fundamental estimuló una serie de estudios que examinaron las diferentes isoformas de PKC . Se ha demostrado que PKCε es un actor central en el preacondicionamiento en múltiples estudios independientes, con sus acciones más conocidas en las mitocondrias cardíacas . Fue demostrado por primera vez por Ping et al. que en cinco regímenes distintos de preacondicionamiento en conejos conscientes, la isoforma épsilon de PKC se translocó específicamente de la fracción citosólica a la fracción particulada. [12] [68] Este hallazgo fue validado por múltiples estudios independientes que ocurrieron poco después, [69] [70] y desde entonces se ha observado en múltiples modelos animales [71] [72] [73] y tejido humano, [74] como así como en estudios que emplean transgénesis y activadores / inhibidores de PKCε. [75]
Se han buscado activamente dianas mitocondriales de PKCε implicadas en la cardioprotección , ya que la translocación de PKCε a las mitocondrias después de estímulos protectores es uno de los paradigmas cardioprotectores mejor aceptados. Se ha demostrado que la PKCε se dirige y fosforila la alcohol deshidrogenasa 2 (ALDH2) después de estímulos de preacondicionamiento, que aumentan la actividad de ALDH2 y reducen el tamaño del infarto . [76] [77] Además, PKCε interactúa con la subunidad IV de la citocromo c oxidasa (COIV), y los estímulos de preacondicionamiento provocaron la fosforilación de COIV y la estabilización de la proteína y la actividad de COIV. [78] El canal de potasio sensible a ATP mitocondrial (mitoK (ATP)) también interactúa con PKCε; La fosforilación de mitoK (ATP) después de estímulos de preacondicionamiento potencia la apertura del canal. [79] [80] PKCε modula la interacción entre la subunidad Kir6.1 de mitoK (ATP) y conexina-43 , cuya interacción confiere cardioprotección . [81] Por último, se han identificado varios objetivos metabólicos mitocondriales de la fosforilación de PKCε implicados en la cardioprotección después de la activación con εRACK, incluidos los complejos respiratorios mitocondriales I, II y III , así como proteínas implicadas en la glucólisis , oxidación de lípidos , metabolismo de cuerpos cetónicos y choque térmico. proteínas . [54]
El papel de las PKCε que actúan en las regiones no mitocondriales de los cardiomiocitos se conoce menos, aunque algunos estudios han identificado objetivos sarcoméricos . La translocación de PKCε a sarcómeros y la fosforilación de cTnI y cMyBPC está implicada en el preacondicionamiento dependiente de κ-opioides y α-adrenérgicos que ralentiza la velocidad de ciclo de la miosina , protegiendo así el aparato contráctil del daño. [82] [83] También se encontró que la activación de PKCε por εRACK antes de la isquemia fosforila la cadena ligera-2 de miosina ventricular , [54] sin embargo, el significado funcional sigue siendo difícil de alcanzar. La proteína de protección de actina, CapZ, parece afectar la localización de PKCε en las líneas Z [84] y modula la respuesta de los cardiomiocitos a la lesión isquémica . La cardioprotección en ratones con reducción de CapZ mostró una mejora en la translocación de PKCε a sarcómeros , [85] lo que sugiere que CapZ puede competir con PKCε por la unión de RACK2.
Otras funciones
Los estudios moleculares y de knockout en ratones sugieren que esta quinasa es importante para regular la respuesta conductual a la morfina [86] y al alcohol. [87] [88] También desempeña un papel en la señalización mediada por lipopolisacáridos (LPS) en macrófagos activados y en el control del comportamiento similar a la ansiedad. [89]
Sustratos e interacciones
PKC-epsilon tiene una amplia variedad de sustratos, incluidos canales iónicos , otras moléculas de señalización y proteínas citoesqueléticas . [90]
Se ha demostrado que PKC-epsilon interactúa con:
- ACTA1 , [91]
- COPB2 , [91]
- CFTR , [92]
- KRT1 , [91]
- GNB2L1 , [92]
- MYH9 , [91]
- VDAC1 , [40] y
- YWHAZ . [93]
Ver también
- Proteína quinasa C
Notas
Referencias
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Otras lecturas
- Newton PM, Messing RO (abril de 2010). "Los sustratos y socios de unión de la proteína quinasa Cepsilon" . La revista bioquímica . 427 (2): 189–96. doi : 10.1042 / BJ20091302 . PMC 2966297 . PMID 20350291 .
- Slater SJ, Ho C, Stubbs CD (junio de 2002). "El uso de ésteres de forbol fluorescentes en estudios de interacciones proteína quinasa C-membrana". Química y Física de Lípidos . 116 (1–2): 75–91. doi : 10.1016 / S0009-3084 (02) 00021-X . PMID 12093536 .
- Aksoy E, Goldman M, Willems F (febrero de 2004). "Proteína quinasa C épsilon: un nuevo objetivo para controlar la inflamación y los trastornos inmunomediados". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 36 (2): 183–8. doi : 10.1016 / S1357-2725 (03) 00210-3 . PMID 14643884 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (abril de 2004). "Escape de VIH / VIS de la vigilancia inmunológica: centrarse en Nef". Investigación actual del VIH . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174 / 1570162043484924 . PMID 15078178 .
enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q02156 (tipo épsilon de proteína quinasa C) en PDBe-KB .