Palitoxina , PTX [3] o PLTX [4] es un vasoconstrictor intenso , [1] y se considera una de las sustancias no proteicas más venenosas que se conocen, sólo superada por la maitotoxina en términos de toxicidad en ratones. [5]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (2 S , 3 R , 5 R , 6 E , 8 R , 9 S ) -10 - [(1 2 R , 1 3 R , 1 5 S , 4 1 R , 4 3 R , 4 5 S , 4 6 D , 6 R , 7 R , 8 Z , 10 2 R , 10 3 S , 10 4 R , 10 5 R , 10 6 R , 12 R , 13 R, 14 R , 15 S , 19 Z , 22 R , 23 S , 24 R , 26 E , 28 Z , 30 S , 32 2 S , 32 3 R , 32 4 R , 32 5 S , 32 6 R , 34 R , 35 R , 37 2 R , 37 3 S , 37 4 R , 37 6 S , 38 R , 39 R , 42 S , 43 E , 45 S , 46 S , 48 2 S , 48 3 R , 48 4 R , 48 5 R , 48 6 R , 50 S , 58 1 S , 58 3 S , 58 5 R , 58 6 R , 60 S , 66 R , 67 S , 68 S , 69 R , 70 S , 71 2 R , 71 3 S , 71 4 R , 71 5 R , 71 6 R ) -1 5 - (Aminometil) -1 3 , 6,7,10 3 , 10 4 , 10 5 , 13,14,15,22,23,24 , 30,32 3 , 32 4 , 32 5 , 34,35,37 3 , 37 4 , 38,39,42,46,48 2 , 48 3 , 48 4 , 48 5 , 50,66,67,68, 69,70,71 3 , 71 4 , 71 5 -heptatriacontahidroxi-12,45,58 3 , 58 5 , 60-pentametil-18-metilideno-4 4 , 4 7 , 58 7 , 58 8 -tetraoxa-10,32 , 37,48 (2,6), 71 (2) -pentakis (oxana) -1 (2) -oxolana-4 (6,3), 58 (1,6) -bis (biciclo [3.2.1] octana ) heptacontafano-8,19,26,28,43-pentaen-71 6- il] - N - {(1 E ) -3 - [(3-hidroxipropil) amino] -3-oxoprop-1-en-1- il} -2,5,8,9-tetrahidroxi-3,7-dimetildec-6-enamida | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.162.538 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 129 H 223 N 3 O 54 | |
Masa molar | 2680.1386 gramos / mol |
Apariencia | sólido higroscópico amorfo blanco [1] |
Olor | metálico |
Punto de fusion | se descompone a 300 ° C [1] |
Solubilidad | Muy soluble en agua , dimetilsulfóxido , piridina ; ligeramente soluble en metanol y etanol; insoluble en cloroformo y éter dietílico [1] |
Peligros | |
Principales peligros | Los síntomas de intoxicación altamente tóxicos incluyen: dolores de pecho, dificultad para respirar, taquicardia, presión arterial inestable y hemólisis. [2] |
Pictogramas GHS | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Palitoxina es un compuesto polihidroxilado y parcialmente insaturado (8 dobles enlaces) con una larga cadena de carbono. Tiene partes solubles en agua y solubles en grasa, 40 grupos hidroxi y 64 centros quirales . Debido a la quiralidad y la posible isomería cis-trans del doble enlace , tiene más de 10 21 estereoisómeros alternativos . Es termoestable y el tratamiento con agua hirviendo no elimina su toxicidad. Permanece estable en soluciones acuosas durante períodos prolongados, pero se descompone rápidamente y pierde su toxicidad en soluciones ácidas o alcalinas . Tiene múltiples análogos con una estructura similar como ostreocina-D, mascarenotoxina-A y -B. [3]
La palitoxina se produce al menos en los trópicos y subtrópicos, donde la producen los corales Palythoa y los dinoflagelados de Ostreopsis , o posiblemente las bacterias presentes en estos organismos. Se puede encontrar en muchas más especies como peces y cangrejos debido al proceso de biomagnificación . También se puede encontrar en organismos que viven cerca de organismos productores de palitoxinas como esponjas , mejillones , estrellas de mar y cnidarios . [3]
Las personas rara vez están expuestas a la palitoxina. Se han producido exposiciones en personas que han comido animales marinos como peces y cangrejos, pero también en aficionados a los acuarios que han manipulado los corales Palythoa de forma incorrecta y en aquellos que han estado expuestos a ciertas floraciones de algas . [2]
La palitoxina se dirige a la proteína de la bomba de sodio-potasio bloqueándola en una posición en la que permite el transporte pasivo de iones de sodio y potasio , destruyendo así el gradiente de iones que es esencial para la vida. [6] Debido a que la palitoxina puede afectar a todos los tipos de células del cuerpo, los síntomas pueden ser muy diferentes para las distintas vías de exposición. [2]
La estructura química plana de la palitoxina fue resuelta en 1981 por dos grupos de investigación independientes entre sí. [3] La estereoquímica se resolvió en 1982. [7] [8] [9] El ácido carboxílico de palitoxina fue sintetizado por Yoshito Kishi y sus colegas en 1989 [10] y la palitoxina real en 1994 por Kishi y Suh. [11]
Historia
Leyenda
Según una antigua leyenda hawaiana, en la isla de Maui, cerca del puerto de Hana, había un pueblo de pescadores perseguido por una maldición. A su regreso del mar, uno de los pescadores desaparecería. Un día, enfurecidos por otra pérdida, los pescadores asaltaron a un ermitaño jorobado considerado el culpable de la miseria del pueblo. Mientras le arrancaban la capa al ermitaño, los aldeanos se sorprendieron porque descubrieron hileras de dientes afilados y triangulares dentro de enormes mandíbulas. Un dios tiburón había sido capturado. Estaba claro que los aldeanos desaparecidos habían sido devorados por el dios en sus viajes al mar. Los hombres destrozaron sin piedad al dios tiburón, lo quemaron y arrojaron las cenizas a un charco de marea cerca del puerto de Hana. Poco después, un espeso "musgo" marrón comenzó a crecer en las paredes del charco de la marea causando la muerte instantánea a las víctimas golpeadas por lanzas manchadas con el musgo. Así fue la maldad del demonio. [12] [13] El musgo que crece en la piscina de la marea maldita se conoció como " limu-make-o-Hana ", que literalmente significa "alga de la muerte de Hana". Los hawaianos creían que les sobrevendría una maldición si intentaban recolectar las "algas" mortales. [14] [13]
Descubrimiento
La palitoxina fue aislada, nombrada y descrita por primera vez a partir de Palythoa toxica por Moore y Scheuer en un estudio publicado en 1971. Midieron que su masa molar es de aproximadamente 3300 g / mol. También identificaron que era la sustancia probablemente responsable de la toxicidad de P. toxica , pero en ese momento no se sabía si el coral también contenía otros compuestos tóxicos. [14] Luego, Walsh y Bowers evaluaron que el limu-make-o-Hana no era un alga sino un coral zoanthid , posteriormente descrito como Palythoa toxica . [15] Moore y Scheuer estaban al tanto del estudio que estaban escribiendo Walsh y Bowers. [14]
Estructura y síntesis total
En 1978, mediante plasmadesorción, se midió que la masa de la palitoxina era de 2861 g / mol y que tenía 8 dobles enlaces . [16] Debido a que la palitoxina es una molécula tan grande, tomó algún tiempo antes de que se aclarara la estructura completa (incluida la estereoquímica ). Uemura y col. primero resolvió su estructura química plana y publicaron sus resultados en enero de 1981. [17] [18] [19] Poco después, Moore y Bartolini resolvieron la misma estructura y publicaron sus resultados en mayo de 1981. [20] Los grupos antes mencionados resolvieron la estructura independientemente de El uno al otro. [3] La estereoquímica de la palitoxina fue resuelta primero por Moore et al. en junio de 1982 [7] y luego por Uemura et al. en diciembre en un estudio de cuatro partes. [8] [9]
El ácido carboxílico de palitoxina fue sintetizado en 1989 por el grupo del profesor de Harvard Yoshito Kishi . La síntesis ocurrió en 8 partes y luego las partes se unieron para formar el ácido carboxílico. [10] En 1994, Kishi et al. logró hacer la palitoxina real a partir de este ácido carboxílico. [11] El logro de la síntesis del ácido carboxílico palytoxin fue descrito como "el Monte Everest de la síntesis orgánica, la molécula individual más grande que alguien haya pensado en fabricar" por Crawford en 1989. [21]
Ocurrencia
Algunos de los organismos que contienen palitoxina o sus análogos cercanos se enumeran a continuación. Estos pueden producir estos compuestos o se ha encontrado que los contienen en algunas ocasiones debido a la bioacumulación .
Tales corales son Palythoa caribeaorum , P. mammilosa , P. tuberculosa , P. toxica , P. vestitus , P. aff. margaritae , Zoanthus soanderi y Z. sociatus . [22]
Dichos dinoflagelados son Ostreopsis lenticularis , O. siamensis , O. mascarensis y O. ovata . [22]
Dichos peces son el pez lima garabateado , el pez ballesta de cola rosada , Ypsiscarus ovifrons , Decapterus macrosoma (scad de aleta corta), el arenque rayado azul y Epinephelus sp . [22]
Estos cangrejos son Lophozosimus pictor , Demania reynaudii y el cangrejo payaso llamativo . [22]
Ciertas bacterias pueden producir palitoxina y pueden ser las productoras reales de algunos de los organismos enumerados anteriormente. Las bacterias que tienen alguna evidencia de palitoxina o su producción análoga incluyen Pseudomonas , Brevibacterium , Acinetobacter , Bacillus cereus , Vibrio sp. ja Aeromonas . [3]
Mecanismo
La toxicidad de la palitoxina se debe a su unión a la parte externa de Na + / K + -ATPasa (la bomba de sodio - potasio ), [3] donde interactúa con el sitio de unión natural de la ouabaína con una afinidad muy alta. La Na + / K + -ATPasa es una proteína transmembrana que se encuentra en la superficie de todas las células de los vertebrados . La bomba de sodio-potasio es necesaria para la viabilidad de todas las células , y esto explica el hecho de que la palitoxina afecta a todas las células. [22] A través de este canal, que se forma dentro de la bomba de sodio-potasio, los iones positivos monovalentes como el sodio y el potasio pueden difundirse libremente, destruyendo así el gradiente iónico de la célula. [23] [24] Una vez que la palitoxina se une a la bomba, cambia constantemente entre conformaciones abiertas y normales . La conformación abierta es más probable (más del 90% de probabilidad). Si la palitoxina se desprende, la bomba volverá a su conformación cerrada. En conformación abierta, millones de iones se difunden a través de la bomba por segundo, mientras que solo unos cien iones por segundo se transportan a través de un transportador que funciona normalmente. [6]
La pérdida de gradiente iónico conduce a la muerte y hemólisis de los glóbulos rojos , por ejemplo, y también a contracciones violentas del corazón y otras células musculares . [3]
La primera evidencia del mecanismo descrito anteriormente se obtuvo en 1981 y el mecanismo propuesto se publicó en 1982. [25] Debido a que el mecanismo de acción de la palitoxina era tan diferente a cualquier otro, inicialmente no fue ampliamente aceptado. Esto se debió principalmente a que no se esperaba que una bomba que proporciona transporte activo pudiera convertirse en un canal de iones al unirse a un compuesto como la palitoxina. [22] Por lo tanto, hubo algunas hipótesis alternativas, que fueron revisadas por Frelin y van Renterghem en 1995. [26] La investigación revolucionaria que se considera una prueba del mecanismo de bomba de sodio-potasio se realizó en células de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ). Estas células no tienen la bomba de sodio-potasio y, por lo tanto, la palitoxina no las afecta. Pero una vez que se les dio el ADN para codificar la Na + / K + -ATPasa de oveja completa , fueron asesinados por palitoxina. [27]
Toxicidad
A partir de estudios en animales por vía intravenosa (IV), se ha estimado por extrapolación que la dosis tóxica ( DL 50 ) de palitoxina por vía IV para humanos está entre 2,3 y 31,5 microgramos (µg) de palitoxina. [3] [28] Se ha sugerido que una dosis oral aguda de referencia es de 64 µg para una persona con un peso de 60 kg. [3] Dosis de referencia aguda significa una dosis que se puede ingerir de manera segura durante un período corto de tiempo, generalmente durante una comida o un día. [29]
En comparación con la inyección intravenosa, la toxicidad de la palitoxina en varios animales mediante inyecciones intramusculares y subcutáneas es 2,5 y 4 a 30 veces mayor, respectivamente. Tras la ingestión, la toxicidad en animales ha sido 200 veces menor que por vía intravenosa. [2] En la siguiente tabla, se enumeran algunos valores de LD 50 para palitoxina parcialmente pura obtenida de diferentes Palythoa . Estos valores representan la cantidad de palitoxina necesaria para matar a la mitad de los animales de prueba. Los valores están en microgramos (µg) por kilogramo de peso del animal y se han medido 24 horas después de la exposición inicial. [3]
Exposición | Animal | LD 50 (µg / kg) |
---|---|---|
Intravenoso | Ratón | 0,045 |
Rata | 0,089 | |
Intratraqueal | Rata | 0,36 |
Intraperitoneal | Ratón | 0,295 |
Rata | 0,63 | |
Oral | Ratón | 510 o 767 |
Una caracterización toxicológica temprana clasificó la palitoxina como "relativamente no tóxica" después de la administración intragástrica a ratas. La dosis letal (LD 50 ) fue superior a 40 µg / kg. El LD 50 después de la administración parenteral fue menor que 1 g / kg. [30] Sin embargo, la dudosa pureza de este estudio aumentó debido a la incertidumbre sobre los datos toxicológicos. En 1974, la estructura de la palitoxina no estaba completamente aclarada y el peso molecular era mucho mayor (3300 Da en lugar de 2681 Da). Un estudio de 2004 descubrió una DL 50 de 510 µg / kg después de la administración intragástrica en ratones, pero faltaba información histológica o bioquímica. (Rhodes y Munday, 2004) Además, la palitoxina no fue letal para los ratones que recibieron una dosis oral de 200 µg / kg. [31] También se encontró que la palitoxina es muy tóxica después de la inyección intraperitoneal. El LD 50 en ratones fue de menos de 1 g / kg. [32] Debido a que los organismos productores de toxinas se propagaron a climas templados y se descubrieron mariscos contaminados con palitoxina en el mar Mediterráneo [33], se realizó un estudio para definir mejor los efectos tóxicos de la palitoxina después de la exposición oral en ratones. La palitoxina fue letal a partir de dosis de 600 µg / kg. El número de muertes eran dependiente de la dosis y la LD 50 calculó que 767 g / kg. Esto es comparable al LD 50 de 510 µg / kg referido por Munday (2008). La toxicidad no fue diferente si los ratones tenían algo de comida en el estómago. La toxicidad oral es varias veces menor que la toxicidad intraperitoneal. Una de las posibles causas de este comportamiento es que la palitoxina es una molécula hidrófila muy grande y, por tanto, la absorción podría ser menos eficaz a través del tracto gastrointestinal que a través del peritoneo. [34] Un estudio reciente de Fernandez et al. [35] investigaron más sobre este tema utilizando un modelo in vitro de permeabilidad intestinal con monocapas diferenciadas de células Caco-2 colónicas humanas, confirmando que la palitoxina no pudo atravesar la barrera intestinal de manera significativa, a pesar del daño que la toxina ejerció en las células y en el integridad de la monocapa. El mismo estudio también reveló que la palitoxina no afecta las uniones estrechas en tales células. La palitoxina es más tóxica después de la inyección intravenosa. La DL 50 en ratones es de 0,045 µg / kg y en ratas de 0,089 µg / kg. En otros mamíferos (conejos, perros, monos y conejillos de indias) la LD 50 se varió entre 0,025 y 0,45 mg / kg. Todos murieron en varios minutos por insuficiencia cardíaca. [2] La dosis letal para ratones por vía intratraqueal es superior a 2 µg / kg en 2 horas. La palitoxina también es muy tóxica después de la inyección intramuscular o subcutánea. No se encuentra toxicidad después de la administración intrarrectal. Palytoxin no es letal cuando se aplica tópicamente sobre la piel o los ojos. [31] La palitoxina puede viajar en vapor de agua y causar intoxicación por inhalación.
En este contexto, a pesar de un aumento en los informes de mariscos contaminados con palitoxina en aguas templadas (es decir, el mar Mediterráneo), no existen protocolos validados y aceptados para la detección y cuantificación de esta clase de biomoléculas. Sin embargo, en los últimos años, se han descrito muchas metodologías con especial atención en el desarrollo de nuevas técnicas para la detección ultrasensible de palitoxinas en matrices reales como mejillones y microalgas (basadas en LC-MS-MS [36] o inmunoensayo [37] ).
Síntomas
Los síntomas de la intoxicación por palitoxina y la rapidez con la que aparecen dependen en parte de la cantidad y la vía de exposición que se haya realizado, por ejemplo , si se ha inhalado el veneno o si la exposición se ha producido a través de la piel. [2]
En algunos casos no letales, los síntomas en las personas han aparecido de 6 a 8 horas después de la inhalación o la exposición de la piel y han durado de 1 a 2 días. [5] En diferentes animales, los síntomas han aparecido entre 30 y 60 minutos después de la inyección intravenosa y después de 4 horas de exposición ocular. [2]
La complicación más común de la intoxicación grave por palitoxina es la rabdomiólisis . Esto implica la degradación del músculo esquelético y la fuga de contenido intracelular a la sangre. Otros síntomas en los seres humanos son sabor amargo / metálico, calambres abdominales, náuseas, vómitos, diarrea, letargo leve a agudo , hormigueo, frecuencia cardíaca lenta , insuficiencia renal , deterioro de la sensibilidad, espasmos musculares, temblor mialgia , cianosis y dificultad respiratoria. En casos letales, la palitoxina suele causar la muerte por paro cardíaco por lesión del miocardio. [3] [38]
La exposición a aerosoles del análogo de la palitoxina ovatoxina-a ha provocado principalmente enfermedades respiratorias. Otros síntomas causados por estos aerosoles incluyeron fiebre asociada con trastornos respiratorios graves, como broncoconstricción , disnea leve y sibilancias, mientras que en algunos casos se observó conjuntivitis . [38] [3]
También se sugiere que el clupeotoxismo , envenenamiento después de consumir pescado clupeoide , es causado por palitoxina. Los trastornos neurológicos y gastrointestinales están asociados con el clupeotoxismo. [38] La enfermedad de Haff puede estar relacionada con la palitoxina y se caracteriza por rabdomiólisis y problemas gastrointestinales. [5] Además de la ciguatoxina , la palitoxina podría estar relacionada con la intoxicación por mariscos por ciguatera en algunos casos y, por lo tanto, dar lugar a una serie de síntomas en esta intoxicación. [2]
Tratamiento
No existe un antídoto para la palitoxina. Solo los síntomas pueden aliviarse. [39]
Los estudios en animales han demostrado que los vasodilatadores , como la papaverina y el dinitrato de isosorbida , pueden usarse como antídotos . Los experimentos con animales solo mostraron beneficios si los antídotos se inyectaban en el corazón inmediatamente después de la exposición. [30]
Incidentes de envenenamiento
Ingestión
Ha habido casos en los que las personas murieron después de ingerir alimentos que contenían palitoxina o venenos similares. En Filipinas, la gente murió después de comer Demania reynaudii , una especie de cangrejo. [40] Después de comer arenque rayado azul, algunas personas murieron en Madagascar. [41] Las personas que habían comido pescado ahumado y pez loro experimentaron una intoxicación casi mortal en Hawai [42] y Japón, respectivamente. [43]
Contacto con la piel
Ha habido intoxicaciones por palitoxinas por absorción cutánea, por ejemplo, en personas que tocaron corales zoantidas en sus acuarios domésticos en Alemania [44] y EE. UU. [2]
Inhalación
También se conocen casos de inhalación. Un hombre inhaló palitoxina cuando intentó matar a un Palythoa en su acuario con agua hirviendo. [45] En 2018, seis personas de Steventon, Oxfordshire , Inglaterra fueron hospitalizadas después de una probable exposición por inhalación a "palitoxinas" que fueron liberadas por el coral que se extraía de un acuario personal. Cuatro bomberos, que respondieron al incidente, también fueron hospitalizados. Los pacientes presentaban "síntomas similares a los de la gripe" e irritación ocular. [46] También en 2018, una mujer en Cedar Park, Texas, fue envenenada cuando raspó las algas en crecimiento de los pólipos Palythoa en el acuario de su casa. Según los informes, otros miembros de la familia, incluidos niños, también enfermaron. La mujer describió síntomas respiratorios intensos similares a la gripe y fiebre alta pocas horas después de la inhalación y fue hospitalizada. Los médicos confundidos inicialmente diagnosticaron erróneamente la intoxicación por palitoxina con una infección viral. La toxina también mató a la mayoría de los peces del acuario. Muchos aficionados a los deportes acuáticos compran el coral por su color brillante sin darse cuenta de las toxinas presentes y el peligro de la toxina si se molesta. [47] Un evento similar ocurrió en el Reino Unido en agosto de 2019. [48]
Envenenamientos masivos
Un derivado anteriormente desconocido de la palitoxina, la ovatoxina-a, producida como aerosol marino por el dinoflagelado tropical Ostreopsis ovata causó la enfermedad de cientos de personas en Génova , Italia. En 2005 y 2006 se produjeron floraciones de estas algas en el mar Mediterráneo. Todos los afectados necesitaron hospitalización. Los síntomas fueron fiebre alta, tos y sibilancias. [13]
Ver también
- Maitotoxina
- Toxina botulínica
- Toxina Shiga
- Tetanospasmina
- Polonio-210
- Toxina diftérica
Referencias
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