El pénfigo paraneoplásico ( PNP ) es un trastorno autoinmune derivado de un tumor subyacente . Se plantea la hipótesis de que los antígenos asociados con el tumor desencadenan una respuesta inmunitaria que produce ampollas en la piel y las membranas mucosas .
Pénfigo paraneoplásico | |
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Especialidad | Dermatología |
Si bien los pacientes con tumores malignos y benignos están en riesgo, la malignidad se asocia con altas tasas de mortalidad (cerca del 90%). El tratamiento actual se centra en la cicatrización general de heridas y la administración de corticosteroides , que no ha demostrado una alta tasa de éxito. Los desarrollos de investigación recientes tienen como objetivo tratar el tumor subyacente para aliviar los síntomas de la PNP.
Signos y síntomas
Si bien la presencia de lesiones es el denominador entre los pacientes con PNP, las características de las lesiones difieren. Las cinco presentaciones clínicas de lesiones asociadas con PNP incluyen:
- " Parecido al pénfigo ": ampolla flácida (discreta), costras sobre las lesiones cutáneas exudadas en carne viva
- "Tipo penfigoide": ampolla (s) tensas sobre eritema rojo ladrillo
- "Eritema multiforme": lesiones graves polimórficas de la piel y / o de las membranas mucosas
- "Enfermedad similar a injerto contra huésped": erupción liquenoide generalizada con afectación grave de las membranas mucosas
- "Tipo liquen plano": pequeñas pápulas escamosas de color rojo con la parte superior plana
Es más común que las lesiones de las membranas mucosas de la cavidad bucal se presenten primero. Pueden afectar la orofaringe , nasofaringe , lengua y bermellón (porción roja) de los labios. También se sabe que se desarrollan en la conjuntiva del ojo, la región anogenital ( perineo ) y el esófago . Las lesiones cutáneas tienden a seguir el inicio de las lesiones de las mucosas. Las ampollas a menudo erupcionan en oleadas y suelen afectar la parte superior del tronco, la cabeza, el cuello y las extremidades proximales. Las lesiones de tipo penfigoide se observan con mayor frecuencia en las extremidades. Las lesiones liquenoides son más comunes entre los niños, se presentan en el tronco y las extremidades, y van desde pequeñas pápulas rojas escamosas hasta extensas pápulas violetas a marrones que se extienden a la cara y el cuello. Dentro del espectro de presentaciones liquenoides hay heridas que tienen características de eritema multiforme y enfermedad de injerto contra huésped. Se ha observado que las lesiones escamosas en las palmas de las manos y las plantas de los pies coinciden con las lesiones liquenoides. Las lesiones de morfología variable pueden presentarse simultáneamente y transformarse de un tipo a otro a medida que avanza la enfermedad. [1]
Mecanismo
Causa subyacente
En última instancia, la PNP es causada por la presencia de un tumor. Existe una fuerte asociación entre el desarrollo de PNP y la malignidad del tumor. Sin embargo, no es raro que el tumor sea benigno, como en el caso de afecciones como el timoma y la enfermedad de Castleman . Solo un paciente sin tumor ha cumplido los criterios de diagnóstico de PNP. Sin embargo, llegaron rápidamente a su desaparición y se sugiere que pueden haber tenido un tumor no diagnosticado. [1]
Mecanismo detrás de la manifestación de síntomas importantes
El tumor subyacente hace que los anticuerpos circulantes y unidos a los tejidos se dirijan contra los antígenos de la familia plakin , que están involucrados en las estructuras de unión intracelular en varios niveles de la piel / tracto respiratorio / membranas (manteniendo el tejido de la piel unido en todo el cuerpo). El número de antígenos diana varía según el caso. La variabilidad es probablemente lo que explica las diferentes presentaciones de PNP. A través de inmunoprecipitación , se han encontrado antígenos diana para incluir desmogleína-3 , desmogleína-1 , envoplakin , periplakin , desmoplaquina 1, desmoplaquina 2, y penfigoide ampolloso antígeno I . [ cita requerida ]
Se desconoce el mecanismo preciso de cómo los tumores pueden inducir autoanticuerpos contra las proteínas plakin. Las teorías sugeridas incluyen la producción tumoral de proteínas plaquinas que inician una respuesta autoinmune contra ellas y la reactividad cruzada de antígenos tumorales y antígenos epidérmicos. [2] [3]
Una vez que las moléculas que mantienen unidos los distintos niveles de las membranas son atacadas, no pueden funcionar correctamente y el tejido se rompe. Esto se manifiesta como ampollas y lesiones asociadas de PNP. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Para diagnosticar el pénfigo paraneoplásico, se pueden realizar varias pruebas. Inicialmente, las muestras se obtienen mediante biopsia de piel para microscopía de rutina y pruebas de inmunofluorescencia directa (DIF). La muestra de piel debe obtenerse de un área no afectada adyacente a una lesión. A continuación, se realizan pruebas con más detalle en función de los resultados del DIF. El diagnóstico oportuno de PNP es crucial debido a la alta tasa de mortalidad de la enfermedad. [4]
Camisa y Helm revisaron los criterios originales de Anhalt et al. [5] en signos mayores y menores que indican PNP: [6]
Importante:
- Erupción mucocutánea polimórfica
- Tumor interno concurrente
- Anticuerpos séricos con un patrón de inmunoprecipitación específico
Menor:
- Evidencia histológica de acantólisis (pérdida de conexiones intercelulares que conduce a la rotura de la piel; lesión)
- Inmunofluorescencia directa que muestra tinción intercelular y de la membrana basal
- Tinción de inmunofluorescencia indirecta con epitelio de vejiga de rata
Microscopía
La microscopía de la muestra de piel obtenida de la biopsia se utiliza para detectar la presencia de escisión dentro de la dermis , acantólisis epidérmica (ruptura de la piel), queratinocitos disqueratósicos y cambios vacuolares en las capas de la piel, dermatitis interfacial y exocitosis epidérmica . La presentación de estas características sugiere PNP. [1]
Prueba de inmunofluorescencia directa
La presencia de inmunoglobulina G, A o M en la epidermis es normal. La detección en otras localizaciones como áreas intercelulares y debajo de la epidermis (subepidérmica), así como a lo largo de la unión dermoepidérmica (área que une la epidermis y la dermis), sugiere pénfigo paraneoplásico. [ cita requerida ]
Pruebas de seguimiento para confirmación
Inmunofluorescencia indirecta (IDIF)
Los pacientes con alta concentración de anticuerpos muestran anticuerpos intracelulares e intraepidérmicos, así como a lo largo de la unión dermoepidérmica. Los pacientes con baja concentración de anticuerpos solo los presentan dentro de las células (intercelulares). [ cita requerida ]
Si los resultados son negativos, realice los ensayos adicionales independientemente. Se han confirmado casos que se notificaron con pruebas iniciales DIF e IDIF negativas. [ cita requerida ]
Ensayos
Inmunoprecipitación , inmunotransferencia e inmunoabsorción de enlace enzimático ( ELISA )
Poot y col. 2013 determinó que la inmunoprecipitación de anticuerpos contra envoplaquina y periplaquina o alfa2-macroglobulina similar-1 es la prueba más sensible. Sin embargo, la alfa2-macroglobulina similar-1 también se puede detectar en pacientes con necrosis epidérmica tóxica . [2]
Enfermedades similares con síntomas superpuestos.
Penfigoide ampollar , penfigoide cicatricial , erupciones farmacológicas . Epidermólisis ampollosa , epidermólisis ampollosa acumulada, eritema multiforme, liquen plano, pénfigo vulgar, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica . [1] [4] [7]
La PNP se confunde más comúnmente con pénfigo vulgar , debido a las similitudes extremas de las lesiones que se desarrollan. Sin embargo, la diferencia radica en la especificidad de los anticuerpos autorreactivos en cada caso. [8]
Tratamiento
Cicatrización de la herida
El tratamiento inicial implica abordar cualquier infección existente que pueda haber ocurrido debido al estado agrietado de la piel. Las heridas existentes se tratan con compresas tibias, apósitos no adherentes (antiadherentes) y ungüento antibiótico tópico. Se administran agentes inmunosupresores para intentar disminuir la formación de ampollas; esto no suele ser eficaz. El primer medicamento que se administra con el objetivo de curar las heridas son los corticosteroides en dosis altas . A esto le siguen agentes ahorradores de esteroides que pueden reducir la ingesta de esteroides y, por lo tanto, disminuir los efectos secundarios. Es más probable que las lesiones cutáneas respondan a esta línea de tratamiento que las lesiones de las mucosas. Sin embargo, se recomienda un alto nivel de precaución en pacientes con una neoplasia maligna confirmada , donde la inmunosupresión es vital y dicta las opciones de tratamiento. Si la terapia inicial no logra controlar los síntomas de la PNP y la condición del paciente se deteriora, puede ser necesario un enfoque más agresivo. [9]
Medicamento
Prednisona
La prednisona es un agente inmunosupresor que afecta a todos los sistemas de órganos. Los efectos a nivel celular incluyen la activación, replicación, diferenciación y movilidad celular. El objetivo general es disminuir la formación de ampollas (inhibición de la hipersensibilidad inmediata y retardada) mediante la disminución de la producción de autoanticuerpos. Para suprimir la producción de anticuerpos, se deben administrar dosis más altas. Se pueden prescribir dosis menores para lograr la supresión de la función de los monocitos . [10]
Azatioprina
La azatioprina es un agente ahorrador de esteroides que se usa en combinación con prednisona. Funciona inhibiendo la síntesis de ARN y ADN. [11]
Ciclosporina
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que se utiliza con mayor frecuencia en el trasplante de órganos y que ha demostrado ser eficaz en los trastornos cutáneos. Funciona disminuyendo la producción de autoanticuerpos y, por lo tanto, disminuyendo el desarrollo de ampollas y erosiones. El mecanismo de acción es inhibiendo la producción de linfocitos T y linfocinas. [12]
Ciclofosfamida
La ciclofosfamida es un inmunomodulador que se usa en combinación con esteroides sistémicos para eliminar la médula ósea. A esto le sigue el trasplante de células madre de sangre periférica. [13]
Pronóstico
Calidad de vida / Esperanza de vida
Si las lesiones son leves, el paciente sufrirá mucho dolor. Si las lesiones son graves, la calidad de vida en general es devastadora. La función de barrera de la piel deteriorada comúnmente conduce a una infección localizada, que puede seguir a sepsis y muerte. El dolor de las úlceras bucales y faríngeas interfiere con la alimentación, lo que puede comprometer la salud nutricional. [ cita requerida ]
El pronóstico general de la PNP es malo. Es más esperanzador si el tumor es benigno , pero en el caso de tumores malignos , la tasa de mortalidad es aproximadamente del 90%. Los dos tipos de tumores más comúnmente asociados son el linfoma no Hodgkin y el linfoma linfocítico crónico ; casi todos estos pacientes mueren dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. Esto se atribuye a los efectos del tumor combinados con los efectos secundarios negativos de la medicación administrada para tratar la PNP. [ cita requerida ]
Aproximadamente 1/3 de las muertes por PNP provienen de insuficiencia pulmonar que es provocada por la acción de PNP sobre la mucosa respiratoria. Se manifiesta como disnea y progresa a bronquiolitis obliterante (enfermedad pulmonar obstructiva no reversible) a través de un mecanismo desconocido. [ cita requerida ]
Factores de riesgo
Como la PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor, no es contagiosa. No se conoce una forma de predecir quién se verá afectado por ella. Los pacientes con cáncer son, por tanto, un grupo de riesgo. Aunque se sabe que la PNP afecta a todos los grupos de edad, es más probable que afecte a pacientes de mediana edad o mayores. [14]
Investigación reciente
El desarrollo de las pruebas ELISA para el diagnóstico específico de PNP se publicó en 2009. La investigación se centra en la determinación específica de autoanticuerpos implicados en el mecanismo de PNP. Específicamente, se estaban investigando anticuerpos contra envoplakin y periplakin . [15] El uso adicional de pruebas ELISA en estos anticuerpos confirmó la presencia de autoanticuerpos anti-envoplakin y anti-periplakin en pacientes con PNP. [dieciséis]
La investigación adicional en 2013 describió los diversos tipos de ensayos que podrían usarse para determinar qué anticuerpos estaban involucrados en la PNP. La demostración de ciertos anticuerpos en el suero se mencionó como base para el diagnóstico de PNP. Esta pieza etiquetó a la PNP como una "enfermedad multiorgánica caracterizada por anticuerpos contra plakines , desmogleínas y la proteína α2-macroglobulina-like-1 (A2ML1), en asociación con una neoplasia subyacente ". [2]
Un estudio concluido en 2009, resumido en 2010, rodeó la extirpación quirúrgica del tumor asociado como un medio para tratar la PNP. Mientras que 7/22 de los sujetos fallecieron debido a la infección resultante de la incapacidad del cuerpo para curarse después de la cirugía, los otros 15 casos sobrevivieron. Este estudio destacó la importancia de la detección temprana y el tratamiento oportuno como de suma importancia en el tratamiento de la PNP. [17]
En 2011, un estudio de caso de una mujer con úlceras en la parte posterior de la pierna informó que había sido diagnosticada con PNP. Los tumores subyacentes son casi exclusivamente de linaje de células B. Sin embargo, también se ha postulado que las células T y las células asesinas naturales CD56 + son efectores asociados del pénfigo paraneoplásico. Este caso demostró la rara asociación entre el linfoma de células asesinas naturales y la PNP, lo que sugiere que las células asesinas naturales podrían estar involucradas en la patogénesis de la PNP. El artículo advierte a los médicos que estén atentos a la posibilidad de que exista pénfigo paraneoplásico en los linfomas que no son de linaje de células B. Esto se sumó a la patogénesis de la PNP, ya compleja y no entendida del todo. [18]
Un estudio en 2013 describió la efectividad del intercambio de plasma en pacientes con PNP con tumores benignos. [19]
La Universidad de Toronto ha estado trabajando para desarrollar una forma de tratamiento que mejore la calidad de vida general del paciente sin dejar de ser económicamente viable. Creen que lo han logrado a través de rituximab en dosis fija . Ha demostrado ser eficaz entre las enfermedades autoinmunes, pero aún no se ha definido el proceso de administración correcto para tratar la PNP. Los resultados del estudio demostraron niveles variables de remisión . [20]
Referencias
- Notas
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