La reacción de Pictet-Spengler es una reacción química en la que una β-ariletilamina se condensa con un aldehído o cetona seguida del cierre del anillo. La reacción fue descubierta por primera vez en 1911 por Amé Pictet y Theodor Spengler (22 de febrero de 1886-18 de agosto de 1965). [1] Tradicionalmente se empleaba un catalizador ácido en disolvente prótico con calentamiento, [2] sin embargo, se ha demostrado que la reacción funciona en medios apróticos con rendimientos superiores y, a veces, sin catálisis ácida . [3] La reacción de Pictet-Spengler puede considerarse un caso especial de la reacción de Mannich , que sigue una ruta de reacción similar. La fuerza impulsora de esta reacción es la electrofilia del ión iminio generado a partir de la condensación del aldehído y la amina en condiciones ácidas. Esto explica la necesidad de un catalizador ácido en la mayoría de los casos, ya que la imina no es lo suficientemente electrofílica para el cierre del anillo, pero el ión iminio es capaz de experimentar la reacción.
La reacción de Pictet-Spengler está muy extendida tanto en la industria como en la biosíntesis. Se ha mantenido como una reacción importante en los campos de la síntesis de alcaloides y orgánicos desde sus inicios, donde se ha empleado en el desarrollo de muchas betacarbolinas . La reacción natural de Pictet-Spengler generalmente emplea una enzima , como la estrictosidina sintasa . Los productos Pictet-Spengler pueden aislarse de muchos productos inicialmente derivados de la naturaleza, incluidos productos alimenticios como la salsa de soja y la salsa de tomate . En tales casos, es común encontrar el aminoácido triptófano y varias aldosas utilizadas como sustancia biológica.materia prima .
Los anillos aromáticos nucleófilos , como indol o pirrol, dan productos con altos rendimientos y condiciones suaves, mientras que los anillos aromáticos menos nucleófilos, como un grupo fenilo , dan peores rendimientos o requieren temperaturas más altas y ácido fuerte. La reacción original de Pictet-Spengler fue la reacción de fenetilamina y dimetoximetano , catalizada por ácido clorhídrico que forma una tetrahidroisoquinolina .
La reacción de Pictet-Spengler se ha aplicado a la química combinatoria en fase sólida con gran éxito. [4] [5]
El mecanismo de reacción se produce mediante la formación inicial de un ión iminio ( 2 ) seguido de la adición electrofílica en la posición 3, de acuerdo con la nucleofilia esperada de los indoles , para dar el espirociclo 3 . Después de la migración del mejor grupo migrante , la desprotonación da el producto ( 5 ).
Al reemplazar un indol con un grupo 3,4-dimetoxifenilo, se obtiene la reacción denominada síntesis de tetrahidroisoquinolina de Pictet-Spengler. Las condiciones de reacción son generalmente más duras que la variante indol y requieren condiciones de reflujo con ácidos fuertes como ácido clorhídrico , ácido trifluoroacético o superácidos . [7] [8]