La reacción de Pictet-Spengler es una reacción química en la que una β-ariletilamina se condensa con un aldehído o cetona seguida del cierre del anillo. La reacción fue descubierta por primera vez en 1911 por Amé Pictet y Theodor Spengler (22 de febrero de 1886-18 de agosto de 1965). [1] Tradicionalmente se empleaba un catalizador ácido en disolvente prótico con calentamiento, [2] sin embargo, se ha demostrado que la reacción funciona en medios apróticos con rendimientos superiores y, a veces, sin catálisis ácida . [3]La reacción de Pictet-Spengler puede considerarse un caso especial de la reacción de Mannich , que sigue una ruta de reacción similar. La fuerza impulsora de esta reacción es la electrofilia del ión iminio generado a partir de la condensación del aldehído y la amina en condiciones ácidas. Esto explica la necesidad de un catalizador ácido en la mayoría de los casos, ya que la imina no es lo suficientemente electrofílica para el cierre del anillo, pero el ión iminio es capaz de experimentar la reacción.
Reacción de Pictet-Spengler | |
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Lleva el nombre de | Amé Pictet Theodor Spengler |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000059 |
La reacción de Pictet-Spengler está muy extendida tanto en la industria como en la biosíntesis. Se ha mantenido como una reacción importante en los campos de la síntesis de alcaloides y orgánicos desde sus inicios, donde se ha empleado en el desarrollo de muchas betacarbolinas . La reacción natural de Pictet-Spengler generalmente emplea una enzima , como la estrictosidina sintasa . Los productos Pictet-Spengler pueden aislarse de muchos productos inicialmente derivados de la naturaleza, incluidos productos alimenticios como la salsa de soja y el ketchup . En tales casos, es común encontrar el aminoácido triptófano y varias aldosas utilizadas como materia prima biológica .
Los anillos aromáticos nucleófilos como indol o pirrol dan productos con altos rendimientos y condiciones suaves, mientras que los anillos aromáticos menos nucleófilos como un grupo fenilo dan peores rendimientos o requieren temperaturas más altas y ácido fuerte. La reacción de Pictet-Spengler original fue la reacción de fenetilamina y dimetoximetano , catalizada por ácido clorhídrico que forma una tetrahidroisoquinolina .
La reacción de Pictet-Spengler se ha aplicado a la química combinatoria en fase sólida con gran éxito. [4] [5]
Una reacción análoga con un aril-β-etanol se llama reacción de oxa-Pictet-Spengler [6]
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción ocurre por la formación inicial de un ión iminio ( 2 ) seguido de la adición electrofílica en la posición 3, de acuerdo con la nucleofilia esperada de los indoles , para dar el espirociclo 3 . Después de la migración del mejor grupo migrante , la desprotonación da el producto ( 5 ).
Variaciones
Síntesis de tetrahidroisoquinolina de Pictet-Spengler
Al reemplazar un indol con un grupo 3,4-dimetoxifenilo, se obtiene la reacción denominada síntesis de tetrahidroisoquinolina de Pictet-Spengler. Las condiciones de reacción son generalmente más duras que la variante indol y requieren condiciones de reflujo con ácidos fuertes como ácido clorhídrico , ácido trifluoroacético o superácidos . [7] [8]
Ion N- aciliminio reacción de Pictet-Spengler
En lugar de catalizar la ciclación de Pictet-Spengler con un ácido fuerte, se puede acilar el ión iminio formando el ión N- aciliminio intermedio . El ion N- aciliminio es un electrófilo muy poderoso y la mayoría de los sistemas de anillos aromáticos se ciclarán en condiciones suaves con buenos rendimientos. [9]
El tadalafil se sintetiza mediante la reacción de N- aciliminio Pictet-Spengler. [10] Esta reacción también puede ser catalizada por AuCl 3 y AgOTf . [11]
Reacción asimétrica de Pictet-Spengler
Cuando la reacción de Pictet-Spengler se realiza con un aldehído diferente al formaldehído , se crea un nuevo centro quiral. Se han desarrollado varias reacciones de Pictet-Spengler diastereoselectivas controladas por sustratos o auxiliares . [12] [13] Además, List et al. han publicado un ácido de Brønsted quiral que cataliza reacciones asimétricas de Pictet-Spengler. [14]
Triptófanos: reacción diastereocontrolada
La reacción del triptófano enantiopuro o sus ésteres de alquilo de cadena corta conduce a 1,2,3,4-tetrahidro- β -carbolinas en las que un nuevo centro quiral en C-1 adopta una configuración cis o trans hacia el Grupo carboxilo C-3 . La conducción cis se controla cinéticamente , es decir, se realiza a temperaturas más bajas. A temperaturas más altas, la reacción se vuelve reversible y generalmente favorece la racemización . Los productos dominados en 1,3- trans pueden obtenerse con triptófanos N b - bencilados , que son accesibles por aminación reductora . Posteriormente, el grupo bencilo puede eliminarse hidrogenolíticamente . Como regla aproximada, 13 C RMN señales para C1 y C3 se desplazan a campo bajo en cis productos relativos a trans productos (véase efecto de compresión estérica ). [3] [15]
Ver también
- Reacción de Bischler-Napieralski
- Reacción de Pomeranz-Fritsch
Referencias
- ^ Pictet, A .; Spengler, T. (1911). "Über die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Einwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 44 (3): 2030-2036. doi : 10.1002 / cber.19110440309 .
- ^ Whaley, WM; Govindachari, TR (1951). "La síntesis de Pictet-Spengler de tetrahidroisoquinolinas y compuestos relacionados". Org. Reaccionar . 6 : 74.
- ^ a b Cox, ED; Cook, JM (1995). "La condensación Pictet-Spengler: una nueva dirección para una vieja reacción". Revisiones químicas . 95 (6): 1797–1842. doi : 10.1021 / cr00038a004 .
- ^ Nielsen, TE; Diness, F .; Meldal, M. (2003). "Síntesis en fase sólida de pirroloisoquinolinas a través de la reacción intramolecular de N-aciliminio Pictet-Spengler". Curr. Opin. Drug Discov. Dev . 6 (6): 801–814. PMID 14758752 .
- ^ Nielsen, TE; Meldal, M. (2005). "Síntesis en fase sólida de pirroloisoquinolinas a través de la reacción intramolecular de N-aciliminio Pictet-Spengler". J. Comb. Chem. 7 (4): 599–610. doi : 10.1021 / cc050008a . PMID 16004504 .
- ^ Larghi, EL; Kaufman, TS (2006). "La ciclación de oxa-Pictet-Spengler. Síntesis de isocromanos y heterociclos de tipo pirano relacionados". Síntesis (2): 187–210. doi : 10.1055 / s-2005-918502 .
- ^ Yokoyama, Akihiro; Ohwada, Tomohiko; Shudo, Koichi (1999). "Prototipo de reacciones de Pictet-Spengler catalizadas por superácidos. Participación de superelectrófilos dicatiónicos". J. Org. Chem. 64 (2): 611–617. doi : 10.1021 / jo982019e .
- ^ Quevedo, R .; Baquero, E .; Rodríguez, M. (2010). "Regioselectividad en la síntesis de alcaloides de isoquinolina". Letras de tetraedro . 51 (13): 1774-1778. doi : 10.1016 / j.tetlet.2010.01.115 .
- ^ BE Maryanoff; H.-C. Zhang; JH Cohen; IJ Turchi; CA Maryanoff (2004). "Ciclizaciones de iones de N-aciliminio". Chem. Rev. 104 (3): 1431-1628. doi : 10.1021 / cr0306182 . PMID 15008627 .
- ^ Bonnet, D .; Ganesan, A. (2002). "Síntesis en fase sólida de tetrahidro-β-carbolinhidantoínas a través de la reacción de N-aciliminio Pictet-Spengler y escisión ciclativa". J. Comb. Chem. 4 (6): 546–548. doi : 10.1021 / cc020026h . PMID 12425597 .
- ^ Youn, SW (2006). "Desarrollo de la reacción de Pictet-Spengler catalizada por AuCl 3 / AgOTf". J. Org. Chem. 71 (6): 2521-2523. doi : 10.1021 / jo0524775 . PMID 16526809 .
- ^ Gremmen, C .; Willemse, B .; Wanner, MJ; Koomen, G.-J. (2000). "Enantiopure tetrahidro-β-carbolinas a través de reacciones de Pictet-Spengler con N-sulfinil triptaminas". Org. Letón. 2 (13): 1955–1958. doi : 10.1021 / ol006034t . PMID 10891200 .
- ^ a) La condensación intermolecular de Pictet-Spengler con derivados de carbonilo quirales en las síntesis estereoselectivas de alcaloides de isoquinolina e indol ópticamente activos Enrique L.Larghi, Marcela Amongero, Andrea BJ Bracca y Teodoro S. Kaufman Arkivoc (RL-1554K) pp 98 –153 2005 ( Revisión en línea [ enlace muerto permanente ] ); b) Teodoro S. Kaufman "Síntesis de alcaloides de isoquinolina e indol ópticamente activos empleando la condensación de Pictet-Spengler con auxiliares quirales removibles unidos al nitrógeno". en "Nuevos métodos para la síntesis asimétrica de heterociclos de nitrógeno"; Ed .: JL Vicario. ISBN 81-7736-278-X . Investigación SignPost, Trivandrum, India. 2005. Capítulo 4, págs. 99-147.
- ^ Seayad, J .; Seayad, AM; List, B. (2006). "Reacción catalítica asimétrica de Pictet-Spengler". Mermelada. Chem. Soc. 128 (4): 1086–1087. doi : 10.1021 / ja057444l . PMID 16433519 .
- ^ Ungemach, F .; Soerens, D .; Weber, R .; Dipierro, M .; Campos, O .; Mokry, P .; Cook, JM; Silverton, JV (1980). "Método general para la asignación de estereoquímica de 1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolinas disustituidas en 1,3 por espectroscopia de carbono-13". Mermelada. Chem. Soc. 102 (23): 6976–6984. doi : 10.1021 / ja00543a012 .