Los antibióticos polipeptídicos son una clase químicamente diversa de antibióticos antiinfecciosos y antitumorales que contienen cadenas polipeptídicas no proteicas . Los ejemplos de esta clase incluyen actinomicina , bacitracina , colistina y polimixina B . La actinomicina-D se ha utilizado en la quimioterapia contra el cáncer . La mayoría de los demás antibióticos polipeptídicos son demasiado tóxicos para la administración sistémica , pero pueden administrarse tópicamente en la piel de forma segura como antiséptico para cortes superficiales y abrasiones. [1]
Antibiótico polipéptido | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Varios |
Código ATC | D06A |
Objetivo biológico | Pared celular , peptidoglicano |
Clase química | Polipéptidos |
Datos clinicos | |
Drugs.com | Clases de drogas |
En Wikidata |
Se cree que la actinomicina-D produce sus efectos citotóxicos al unirse al ADN e inhibir la síntesis de ARN. [2] Se cree que el mecanismo de acción de otros antibióticos polipeptídicos está dirigido a las membranas bacterianas, pero los detalles se desconocen en gran medida. [3]
Los estudios en animales han demostrado que la actinomicina-D es corrosiva para la piel, irrita los ojos y las membranas mucosas del tracto respiratorio y es altamente tóxica por vía oral. También se ha demostrado que es carcinógeno , mutágeno, embriotóxico y teratogénico. [2] Los efectos adversos de otros antibióticos polipeptídicos incluyen daño renal y nervioso cuando se administran mediante inyección.
Todos los organismos vivos producen antibióticos polipeptídicos; principalmente por bacterias y generalmente funcionan como defensa natural del huésped, presentando nuevas oportunidades medicinales. [4] Estos antibióticos actúan mediante la permeabilización de la membrana celular bacteriana, o neutralizando la toxicidad para causar la muerte celular en las bacterias. [5] Su uso clínico predominante es como medicamento tópico, sin embargo, los ensayos de laboratorio exitosos son limitados. Un antibiótico polipeptídico común es la bacitracina , derivada de la bacteria; Bacillus subtilis . [6] Como fármaco terapéutico, tiene efectos dañinos mínimos y baja toxicidad; sin embargo, los efectos secundarios en los pacientes pueden incluir irritación leve de la piel y anafilaxia en casos graves. [7]
El desarrollo de nuevos antibióticos polipeptídicos se utiliza como una terapia farmacológica alternativa para pacientes con resistencia a los medicamentos de uso más común. [8] Sin embargo, se requieren más investigaciones para respaldar la seguridad del uso y la respuesta biológica del cuerpo humano a los antibióticos polipeptídicos. [9]
Historia
En 1947 se descubrieron las polimixinas , los primeros polipéptidos antibióticos, producidos por la bacteria Paenibacillus polymyxa . [10] El primer uso clínico de las polimixinas fue en 1959, con su compuesto polimixina E; más comúnmente conocido como colistina . La colistina no se sometió a los procedimientos de seguridad de los medicamentos que ahora implementan las organizaciones reguladoras de medicamentos, como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [9] Como resultado de los nuevos procedimientos de seguridad, durante la década de 1960, las clases de polimixinas, incluida la colistina, se volvieron menos populares debido al descubrimiento de su naturaleza tóxica. El resurgimiento del uso de colistina comenzó a fines de la década de 1980, mediante métodos de inyección intravenosa (IV) o inhalación para tratar infecciones bacterianas para las que no hay otras opciones disponibles, como las causadas por P. aeruginosa . [9]
Los antibióticos polipeptídicos se dirigen a las membranas celulares bacterianas, más específicamente previenen el transporte de precursores de peptidoglicano sintetizados en el citoplasma , a componentes que tienen una función principal en el crecimiento de las paredes celulares de las bacterias. [4] Esta inhibición hace que aumente la permeabilidad de la envoltura celular, fugas del contenido celular y, finalmente, la muerte celular . [11] [4] La capacidad de los antibióticos polipeptídicos para inhibir el crecimiento de la pared celular bacteriana y, por tanto, la replicación bacteriana, es un factor principal en el enfoque para desarrollar nuevos fármacos antibacterianos. [11] [12]
Uso medico
Bacitracina
La bacitracina es un antibiótico polipeptídico derivado de una bacteria, Bacillus subtilis , y actúa contra las bacterias mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular. [6] Lo hace inhibiendo la eliminación de fosfato de los compuestos lipídicos, desactivando así su función de transporte de peptidoglicano; el componente principal de las membranas celulares bacterianas, a la pared celular microbiana. [13]
La bacitracina se ha utilizado en la práctica clínica principalmente como medicamento tópico debido a que su toxicidad es demasiado alta para el uso de los padres; sin embargo, la evidencia de un tratamiento exitoso en los ensayos clínicos es limitada. Los cirujanos pueden utilizar Bacitracin en procedimientos de injerto de piel, debido a su calidad no tóxica. [14] Colitis pseudomembranosa ; la inflamación del intestino grueso se trató con éxito con Bacitracina como tratamiento oral, en el caso de los dos pacientes que sufrieron recaídas de la infección y reacciones alérgicas, respectivamente, al tratamiento antibiótico habitual con vancomicina . [15] En 1980, el uso de bacitracina oral trató con éxito cuatro casos de colitis y diarrea asociadas con el uso de antibióticos, causada por la bacteria Clostridium difficile. Sin embargo, dos de los pacientes sufrieron recaídas, mientras que los otros 2 casos experimentan una recaída temprana. Posteriormente, un paciente con recaída fue tratado con éxito con vancomicina. [16] La bacitracina también se probó en el impétigo bulloso , una infección aguda con ampollas; sin embargo, produjo resultados ineficaces sin diferencias significativas en la tasa de éxito en comparación con los ensayos con placebo. [17] En un estudio realizado por Ruby y Nelson, 1973, los pacientes que continuaron presentando un nuevo desarrollo de lesiones requirieron una terapia farmacológica alternativa. [13] [17] [18] Como resultado, más estudios sobre el tratamiento con bacitracina en el impétigo, y para comparar se requieren vancomicina y bacitracina.
Polimixinas
Las polimixinas son una clase de antibióticos polipeptídicos que actúan sobre las bacterias interrumpiendo el mecanismo de transporte de la pared celular. [5] [8] La aplicación de polimixina para tratar casos graves de infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa es poco común. Se utiliza cuando el paciente ha desarrollado resistencia a antibióticos menos tóxicos y de uso más habitual, en este caso son los aminoglucósidos y las penicilinas antipseudomonas. [8] Las polimixinas también se distribuyen como un medicamento inhalado para tratar infecciones menores del tracto respiratorio debidas a Pseudomonas, como la fibrosis quística. Más comúnmente, la polimixina se distribuye como medicamento tópico para pacientes con infecciones superficiales, como úlceras varicosas infectadas. [19]
La polimixina E, un compuesto de polimixina también conocido como colistina , es uno de los pocos antibióticos polipeptídicos capaces de absorber sistemáticamente por vía oral. [20] Se utiliza en el tratamiento de pacientes con leucemia que sufren niveles bajos de glóbulos blancos. Con el uso, en la mayoría de los pacientes se observan efectos secundarios no tóxicos de los cilindros y azotemia en la orina. [21]
Bleomicina
La bleomicina es un antibiótico polipeptídico derivado de un hongo, Streptomyces verticillus. Su mecanismo de acción implica la unión de la bleomicina a las bases de guanina en el ácido desoxirribonucleico (ADN) con la oxidación del hierro ferroso a hierro férrico. [22] La oxidación dona un electrón que el oxígeno acepta para formar una especie reactiva de oxígeno. Las entidades reactivas del oxígeno atacan las bases del ADN que almacenan información y, por lo tanto, inhiben la síntesis de ADN. La bleomicina también actúa interfiriendo con la síntesis de la pared celular en las bacterias diana, sin embargo, el mecanismo de acción exacto es indeterminado. [22]
La aplicación médica de la bleomicina es como fármaco antitumoral principalmente en tumores germinativos y linfoma de Hodgkin, sin embargo, su uso está limitado por la toxicidad pulmonar. [23] [24] En un estudio de combinación de bleomicina y otros agentes medicinales en células cancerosas de vejiga, los resultados mostraron daño en el ADN inducido por bleomicina en todas las líneas celulares analizadas. [25] Por lo tanto, la bleomicina como terapia combinada puede ser una opción para tratar tumores. [25] Las tasas de eficacia de la bleomicina junto con el cisplatino y el etopósido en el cáncer de testículo tienen aproximadamente un 90% de éxito. [26] La bleomicina tampoco induce mielosupresión con disminución de la actividad de la médula ósea o inmunosupresión; suprimiendo las respuestas inmunes en pacientes a diferencia de los fármacos citotóxicos alternativos. [27] Sin embargo, se requieren más ensayos ya que la toxicidad pulmonar ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes, con alrededor del 1% de los casos de muerte debido a la fibrosis pulmonar. [25]
Resistencia
Los antibióticos polipeptídicos pueden mostrar resistencia, con varios patrones de resistencia que ocurren entre especies de bacterias estrechamente relacionadas y, en algunos casos, están presentes en diferentes cepas de la misma especie. [28] El desarrollo de resistencia es el resultado de la mutación de las bacterias en respuesta al uso de estos medicamentos, por ejemplo, la resistencia al bloquear el sitio de acción para que no pueda actuar contra la función de la bacteria. [29] Este método de aparición de resistencia puede explicar la incapacidad de los antibióticos polipeptídicos para actuar sobre bacterias gramnegativas, es decir, bacterias con capas delgadas de peptidoglicano, donde los casos de cambios en el medio de crecimiento produjeron cambios en la membrana externa. [29]
La resistencia a los antibióticos polipeptídicos elimina la eficacia del fármaco, lo que permite que las bacterias sobrevivan, se repliquen y sigan dañando al paciente. Sin embargo, la resistencia rara vez ocurre en antibióticos polipeptídicos como la bacitracina, aunque se han observado casos en Staphylococcus aureus . [13] [30] Este es un problema en los pacientes que padecen infecciones comunes que anteriormente podían tratarse con antibióticos. Como resultado, la infección es difícil o no se puede curar y, en casos graves, puede provocar discapacidades graves o la muerte. [28]
Las bacterias cuando se cultivan y se replican en concentraciones por debajo de los niveles tóxicos no desarrollan una resistencia secundaria; en el que los pacientes responden inicialmente al antibiótico, pero posteriormente desarrollan resistencia. [28] Esto puede influir en la capacidad de los antibióticos polipeptídicos de sobrevivir en la naturaleza y permitir el desarrollo de nuevos antibióticos para regular la resistencia de los fármacos y otras clases de antibióticos. [28]
Con el aumento de los casos de farmacorresistencia a los medicamentos convencionales, se requiere el desarrollo de nuevos fármacos alternativos como los antibióticos polipeptídicos. La capacidad del polipéptido para vencer la resistencia en la mayoría de los casos, se deriva de su mecanismo de acción para inhibir la síntesis de la pared celular y así prevenir la multiplicación de células bacterianas antes de que la resistencia pueda desarrollarse. [31]
Efectos adversos
El uso de antibióticos polipeptídicos puede provocar efectos secundarios menores y, en casos raros, causar efectos adversos graves y posiblemente crónicos, predominantemente cuando se administra por inyección intramuscular . [7] Los ensayos clínicos y los estudios con el uso de antibióticos polipeptídicos durante el embarazo son limitados y no han arrojado conclusiones definitivas sobre el riesgo para el feto. [32] Sin embargo, el uso de bacitracina como medicamento tópico u oftálmico se considera relativamente seguro durante la lactancia, debido a la baja tasa de absorción de sustancias químicas en la piel. [7]
La bacitracina tiene efectos adversos mínimos y una toxicidad relativamente baja. [7] En algunos casos, se presentan efectos secundarios como irritación leve de la piel, fiebre y náuseas. [7] Sin embargo, casos de anafilaxia ; Se ha informado de una reacción alérgica grave que potencialmente puede conducir a la muerte después de múltiples usos de bacitracina tópica sobre lesiones en pacientes. [33] El uso de bacitracina como solución de irrigación, así como tópicamente después de procedimientos de rinoplastia, también ha producido casos raros de anafilaxia. [7]
El uso de polimixinas puede causar nefrotoxicidad y neuropatía ; daño al riñón a través del uso sistémico de medicamentos o toxinas, y daño a los nervios que puede causar dolor, entumecimiento y debilidad, respectivamente. [7] Se considera que la colistina tiene una alta toxicidad, principalmente con efectos renales y neurológicos, que incluyen, entre otros, disminución de la secreción de orina, aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico en la sangre y necrosis tubular aguda. [7] Este es el resultado de la eliminación de colistina a través de la excreción renal, por lo que se debe controlar la función renal. Los efectos neurológicos son más comunes en los niños, causando debilidad, letargo, confusión y parálisis respiratoria. [7]
El uso de bleomicina causa efectos secundarios que van desde náuseas, vómitos, anorexia y fiebre, hasta toxicidad pulmonar mortal en 1 a 2% de los casos que resultan en la muerte. [25] [34] Con mayor frecuencia, se producen reacciones cutáneas que incluyen eritema o enrojecimiento de la piel, hiperpigmentación con parches de piel más oscuros y presencia o formación de vesículas. [24] Inmediatamente después de la administración, la bleomicina también puede causar escalofríos e hipotensión o presión arterial baja. Sin embargo, el principal factor limitante del uso de bleomicina es la toxicidad pulmonar. Especies reactivas de oxígeno producidas a través de reacciones redox que ocurren debido a su mecanismo de acción que involucra la unión a bases de guanina en el ADN, lo que resulta en una reducción de la estabilidad de la membrana. [24] Estos oxidantes pueden causar inflamación pulmonar y dañar las células epiteliales alveolares, lo que resulta en la liberación de citocinas y factores de crecimiento que estimulan el rápido crecimiento de miofibroblasto; células entre un fibroblasto y una célula de músculo liso, así como la secreción de una matriz extracelular patológica donde las células migran, proliferan y se diferencian, lo que conduce a la fibrosis. [24]
Investigación futura
A pesar de los múltiples artículos de investigación sobre antibióticos polipeptídicos, se desconoce la comprensión de su mecanismo de acción exacto y el alcance de su toxicidad y efectos. [7] La mayoría de las investigaciones concluyen que actúan mediante la lisis de las membranas celulares, sin embargo, se desconoce si actúan de forma independiente o junto con otros factores. [32] [35]
La evidencia de baja toxicidad y efectos dañinos es limitada, lo que requiere más investigación para abordar el uso seguro de antibióticos polipeptídicos. La colistina se desarrolló antes de que organizaciones como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) impulsaran los requisitos de procedimientos de seguridad de los medicamentos. Por lo tanto, los ensayos clínicos y los estudios del movimiento del fármaco a través del cuerpo y la respuesta biológica del cuerpo al polipéptido antibiótico no se establecieron según los estándares establecidos actualmente. [9]
Se han estudiado las dosis óptimas de polimixinas, sin embargo, se produjeron conclusiones definitivas debido a las limitaciones de diseño del estudio y la cantidad insuficiente de ensayos clínicos realizados. [36] Sin embargo, el uso de polimixina como terapia combinada con otros agentes terapéuticos es una opción para estudio adicional y se considera relativamente segura como terapia farmacológica alternativa a los antibióticos. [36]
Las áreas de investigación sobre la bleomicina incluyen la documentación de la toxicidad que ocurre en aproximadamente el 10% de los casos. [37] La toxicidad pulmonar se ve afectada por la edad y la dosis, y se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes mayores de 70 años y en casos con dosis más altas. Sin embargo, esta edad establecida no es definida y la toxicidad es impredecible; Ocasionalmente ocurre en pacientes jóvenes con bajas dosis acumulativas, por lo que los estudios futuros tienen como objetivo maximizar la eficacia y minimizar los efectos tóxicos. [37] Las investigaciones sobre la identificación de pacientes con toxicidad pulmonar causada por bleomicina también están incompletas, ya que otros síndromes comunes observados en pacientes con cáncer producen radiografías visualmente similares . [38] [39]
Las investigaciones futuras apuntan a la mayor aparición de resistencia a los fármacos antibacterianos, a través del desarrollo de antibióticos polipeptídicos como terapias farmacológicas alternativas. Este desarrollo implica expandir la diversidad de antibióticos polipeptídicos y optimizar la función, al tiempo que reduce los efectos tóxicos. [31]
La capacidad de los polipéptidos antibióticos para superar el desafío de las bacterias que desarrollan resistencia en la mayoría de los casos se deriva de su inhibición de la síntesis de la pared celular y, por lo tanto, de la replicación celular bacteriana. [31] Sin embargo, aunque esto actúa contra las bacterias durante la multiplicación, los microbios generalmente existen fuera de la replicación. Produciendo así un nuevo desafío y proporcionando un área para futuras investigaciones potenciales sobre el mecanismo de acción de los antibióticos polipeptídicos y cómo manipularlos. [40]
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