La regulación postranscripcional es el control de la expresión génica a nivel de ARN . Ocurre una vez que la ARN polimerasa se ha unido al promotor del gen y está sintetizando la secuencia de nucleótidos. Por lo tanto, como su nombre indica, ocurre entre la fase de transcripción y la fase de traducción de la expresión génica . Estos controles son fundamentales para la regulación de muchos genes en los tejidos humanos. [1] [2] También juega un papel importante en la fisiología celular, ya que está implicado en patologías como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. [3]
Mecanismo
Una vez producidas, la estabilidad y distribución de las diferentes transcripciones se regula (regulación postranscripcional) mediante la proteína de unión al ARN (RBP) que controla los distintos pasos y velocidades que controlan eventos como splicing alternativo , degradación nuclear ( exosoma ), procesamiento , exportación nuclear (tres vías alternativas), secuestro en cuerpos P para almacenamiento o degradación y, en última instancia, traducción . Estas proteínas logran estos eventos gracias a un motivo de reconocimiento de ARN (RRM) que se une a una secuencia específica o estructura secundaria de las transcripciones, típicamente en las UTR 5 ' y 3' de la transcripción. En resumen, las secuencias de dsRNA, que se descompondrán en siRNA dentro del organismo, coincidirán con el RNA para inhibir la expresión génica en la célula.
La modulación de la protección, el empalme, la adición de una cola de poli (A) , las tasas de exportación nuclear específicas de la secuencia y, en varios contextos, el secuestro de la transcripción de ARN se produce en eucariotas pero no en procariotas . Esta modulación es el resultado de una proteína o transcripción que a su vez está regulada y puede tener afinidad por ciertas secuencias.
- El taponamiento cambia los cinco extremos primarios del ARNm a un extremo tres primos mediante un enlace 5'-5 ', que protege el ARNm de la exonucleasa 5', que degrada el ARN extraño. La tapa también ayuda en la unión ribosómica. Además, representa una marca única para un gen correcto. Por lo tanto, ayuda a seleccionar el ARNm que se va a traducir.
- El empalme de ARN elimina los intrones , regiones no codificantes que se transcriben en ARN, para que el ARNm pueda crear proteínas. Las células hacen esto mediante la unión de espliceosomas a ambos lados de un intrón, formando un círculo con el intrón y luego escindiéndolo. A continuación, se unen los dos extremos de los exones.
- Adición de cola de poli (A) también conocida como poliadenilación . Es decir, un tramo de ARN que está hecho únicamente de bases de adenina se agrega al extremo 3 'y actúa como un tampón para la exonucleasa 3' con el fin de aumentar la vida media del ARNm. Además, una cola larga de poli (A) puede aumentar la traducción. La proteína de unión a poli (A) (PABP) se une a una cola larga de poli (A) y media la interacción entre EIF4E y EIF4G, lo que estimula el inicio de la traducción.
- La edición de ARN es un proceso que da como resultado una variación de secuencia en la molécula de ARN y es catalizada por enzimas. Estas enzimas incluyen la adenosina desaminasa que actúa sobre lasenzimasARN ( ADAR ), que convierten residuos específicos de adenosina en inosina en una molécula de ARNm por desaminación hidrolítica. Se han clonado tres enzimas ADAR, ADAR1, ADAR2 y ADAR3, aunque se ha demostrado que solo los dos primeros subtipos tienen actividad de edición de ARN. Muchos ARNm son vulnerables a los efectos de la edición del ARN, incluidas las subunidades del receptor de glutamato GluR2, GluR3, GluR4, GluR5 y GluR6 (que son componentes de los receptores AMPA y de cainato), el receptor de serotonina2C, la subunidad del receptor de GABA-alfa3, el triptófano enzima hidroxilasa TPH2, el virus de la hepatitis delta y más del 16% de los microARN. Además de las enzimas ADAR, existen enzimas CDAR que convierten las citosinas en moléculas de ARN específicas en uracilo. Estas enzimas se denominan 'APOBEC' y tienen loci genéticos en 22q13, una región cercana a la deleción cromosómica que ocurre en el síndrome velocardiofacial (22q11) y que está relacionada con la psicosis. La edición de ARN se estudia ampliamente en relación con las enfermedades infecciosas, porque el proceso de edición altera la función viral.
- La estabilidad del ARNm se puede manipular para controlar su vida media, y la cola de poli (A) tiene algún efecto sobre esta estabilidad, como se indicó anteriormente. El ARNm estable puede tener una vida media de hasta un día o más, lo que permite la producción de más proteína; El ARNm inestable se usa en la regulación que debe ocurrir rápidamente. La estabilidad del ARNm es un factor importante que se basa en las tasas de degradación del ARNm. [4]
- Exportación nuclear. Solo una vigésima parte de la cantidad total de ARN sale del núcleo para proceder con la traducción. El resto de las moléculas de ARN, normalmente intrones extirpados y ARN dañados, se mantienen en el núcleo donde finalmente se degradan. El ARNm solo sale del núcleo cuando está listo para continuar, lo que significa que la exportación nuclear se retrasa hasta que se completa el procesamiento. Como dato interesante, existen algunos mecanismos que atacan este proceso de exportación nuclear para regular la expresión génica. En el VIH se puede observar un ejemplo de transporte nuclear regulado de ARNm. [1]
Atenuación de la transcripción
La atenuación de la transcripción es un tipo de regulación procariota que ocurre solo bajo ciertas condiciones. Este proceso ocurre al comienzo de la transcripción del ARN y hace que la cadena del ARN termine antes de la expresión génica. [5] La atenuación de la transcripción se debe a la formación incorrecta de una cadena de ARN naciente. Esta cadena de ARN naciente adopta una estructura secundaria alternativa que no interactúa adecuadamente con la ARN polimerasa . [1] Para que prosiga la expresión génica, las proteínas reguladoras deben unirse a la cadena de ARN y eliminar la atenuación, lo cual es costoso para la célula. [1] [6]
En los procariotas existen dos mecanismos de atenuación de la transcripción. Estos dos mecanismos son la terminación intrínseca y la terminación dependiente del factor.
- En el mecanismo de terminación intrínseco , también conocido como terminación independiente de Rho , la cadena de ARN forma una estructura de horquilla de transcripción estable en el extremo 3 'de los genes que hacen que la ARN polimerasa deje de transcribir. [6] El vástago-bucle es seguido por una serie de U (cola de poli U) que detiene la polimerasa, por lo que la horquilla de ARN tiene suficiente tiempo para formarse. Luego, la polimerasa se disocia debido a la unión débil entre la cola de poli U , del ARN de la transcripción, y la cola de poli A, de la plantilla de ADN, lo que hace que el ARNm se libere prematuramente. Este proceso inhibe la transcripción. [7] Para aclarar, este mecanismo se llama independiente de Rho porque no requiere ningún factor proteico adicional como lo hace la terminación dependiente del factor, que es un mecanismo más simple para que la célula regule la transcripción génica. [7] Algunos ejemplos de bacterias donde predomina este tipo de regulación son Neisseria, Psychrobacter y Pasteurellaceae , así como la mayoría de bacterias del filo Firmicutes. [7] [6]
- En la terminación dependiente del factor , que es un complejo de factor proteico que contiene factor Rho , se une a un segmento del transcrito de la cadena de ARN. Luego, el complejo Rho comienza a buscar en la dirección 3 'una ARN polimerasa en pausa. Si se encuentra la polimerasa, el proceso se detiene inmediatamente, lo que resulta en el aborto de la transcripción del ARN. [5] [6] Aunque este sistema no es tan común como el descrito anteriormente, hay algunas bacterias que usan este tipo de terminación, como el operón tna en E. coli . [7]
Este tipo de regulación no es eficaz en eucariotas porque la transcripción ocurre en el núcleo mientras que la traducción ocurre en el citoplasma. Por lo tanto, el mecanismo no continúa y no puede ejecutarse adecuadamente como lo haría si ambos procesos ocurren en el citoplasma. [8]
Regulación mediada por microARN
Los microARN (miARN) parecen regular la expresión de más del 60% de los genes que codifican proteínas del genoma humano. [9] Si un miARN es abundante, puede comportarse como un "interruptor", activando o desactivando algunos genes. [10] Sin embargo, la expresión alterada de muchos miARN solo conduce a un cambio modesto de 1,5 a 4 veces en la expresión de proteínas de sus genes diana. [10] Los miARN individuales a menudo reprimen varios cientos de genes diana. [9] [11] La represión generalmente ocurre a través del silenciamiento traduccional del ARNm o mediante la degradación del ARNm, a través de la unión complementaria, principalmente a secuencias específicas en la región 3 'no traducida del ARNm del gen diana. [12] El mecanismo de silenciamiento o degradación traduccional del ARNm se implementa a través del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC).
Retroalimentación en la regulación de las proteínas de unión al ARN
Las proteínas de unión al ARN (RBP) son ensamblajes dinámicos entre los ARNm y diferentes proteínas que forman complejos de ribonucleoproteínas mensajeras (mRNP). [13] Estos complejos son esenciales para la regulación de la expresión génica para garantizar que todos los pasos se realicen correctamente durante todo el proceso. Por lo tanto, son factores de control importantes para los niveles de proteínas y los fenotipos celulares. Además, afectan la estabilidad del ARNm regulando su conformación debido al entorno, el estrés o las señales extracelulares. [13] Sin embargo, su capacidad para unirse y controlar una variedad tan amplia de objetivos de ARN les permite formar redes reguladoras complejas (PTRN). Estas redes representan un desafío para estudiar cada proteína de unión a ARN individualmente. [3] Afortunadamente, debido a los nuevos avances metodológicos, la identificación de las RBP se está expandiendo lentamente, lo que demuestra que están contenidas en amplias familias de proteínas. Las prácticas comerciales restrictivas pueden tener un impacto significativo en múltiples procesos biológicos y deben expresarse con mucha precisión. [7] La sobreexpresión puede cambiar la tasa objetivo del ARNm, uniéndose a sitios de ARN de baja afinidad y provocando resultados perjudiciales en la aptitud celular. No poder sintetizar en el nivel adecuado también es problemático porque puede conducir a la muerte celular. Por lo tanto, las prácticas comerciales restrictivas están reguladas mediante autorregulación , por lo que tienen el control de sus propias acciones. Además, utilizan tanto la retroalimentación negativa , para mantener la homeostasis, como la retroalimentación positiva , para crear cambios genéticos binarios en la célula. [14]
En metazoos y bacterias, muchos genes implicados en la regulación post-post-transcripcional se regulan post-transcripcionalmente. [15] [16] [17] Para las RBP de Drosophila asociadas con la descomposición mediada por empalme o sin sentido, los análisis de los perfiles de interacción proteína-proteína y proteína-ARN han revelado interacciones ubicuas con ARN y productos proteicos del mismo gen. [17] No está claro si estas observaciones son impulsadas por contactos proximales del ribosoma o mediados por el ribosoma, o si algunos complejos de proteínas, particularmente las RNP, se someten a ensamblaje co-traduccional.
Significado
Esta área de estudio ha ganado recientemente más importancia debido a la creciente evidencia de que la regulación postranscripcional juega un papel más importante de lo que se esperaba anteriormente. Aunque las proteínas con dominios de unión a ADN son más abundantes que las proteínas con dominios de unión a ARN, un estudio reciente de Cheadle et al. (2005) mostraron que durante la activación de las células T, el 55% de los cambios significativos en el nivel de estado estacionario no tenían cambios correspondientes en el nivel transcripcional, lo que significa que eran el resultado de la regulación de la estabilidad solo. [19]
Además, el ARN que se encuentra en el núcleo es más complejo que el que se encuentra en el citoplasma: más del 95% (bases) del ARN sintetizado por la ARN polimerasa II nunca llega al citoplasma . La principal razón de esto se debe a la eliminación de intrones que representan el 80% del total de bases. [20] Algunos estudios han demostrado que incluso después de procesar los niveles de ARNm entre el citoplasma y el núcleo difieren mucho. [21]
La biología del desarrollo es una buena fuente de modelos de regulación, pero debido a las dificultades técnicas fue más fácil determinar las cascadas de factores de transcripción que la regulación a nivel de ARN. De hecho, se sabe que varios genes clave, como los nanos, se unen al ARN, pero a menudo se desconocen sus objetivos. [22] Aunque las proteínas de unión al ARN pueden regular una gran cantidad postranscripcional del transcriptoma, la orientación de un solo gen es de interés para la comunidad científica por razones médicas, se trata de la interferencia del ARN y los microARN, que son ejemplos de regulación postranscripcional, que regula la destrucción del ARN y cambiar la estructura de la cromatina. Para estudiar la regulación postranscripcional se utilizan varias técnicas, como RIP-Chip ( inmunoprecipitación de ARN en chip). [23]
Papel del microARN en el cáncer
La deficiencia de la expresión de un gen de reparación del ADN se produce en muchos tipos de cáncer (véase el defecto de reparación del ADN y el riesgo de cáncer y microARN y la reparación del ADN ). La expresión alterada de microARN (miARN) que disminuye la reparación precisa del ADN o aumenta la reparación inexacta del ADN de unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) se observa a menudo en los cánceres. La deficiencia de la reparación precisa del ADN puede ser una de las principales causas de la alta frecuencia de mutaciones en el cáncer (consulte las frecuencias de mutación en los cánceres ). La represión de los genes de reparación del ADN en los cánceres por cambios en los niveles de microARN puede ser una causa más frecuente de represión que la mutación o metilación epigenética de los genes de reparación del ADN.
Por ejemplo, BRCA1 se emplea en la ruta precisa de reparación recombinacional (HR) homóloga . La deficiencia de BRCA1 puede causar cáncer de mama. [24] La regulación a la baja de BRCA1 debido a la mutación ocurre en aproximadamente el 3% de los cánceres de mama. [25] La regulación a la baja de BRCA1 debido a la metilación de su promotor ocurre en aproximadamente el 14% de los cánceres de mama. [26] Sin embargo, el aumento de la expresión de miR-182 regula a la baja el ARNm de BRCA1 y la expresión de proteínas, [27] y el aumento de miR-182 se encuentra en el 80% de los cánceres de mama. [28]
En otro ejemplo, una versión mutada constitutivamente (persistentemente) expresada del oncogén c-Myc se encuentra en muchos cánceres. Entre muchas funciones, c-Myc regula negativamente los microARN miR-150 y miR-22. Estos microARN normalmente reprimen la expresión de dos genes esenciales para MMEJ, Lig3 y Parp1 , inhibiendo así esta vía inexacta de reparación del ADN mutagénico. Muvarak y col. [29] mostró, en las leucemias, que la expresión constitutiva de c-Myc, que conduce a la regulación a la baja de miR-150 y miR-22, permitió una mayor expresión de Lig3 y Parp1 . Esto genera inestabilidad genómica a través del aumento de la reparación inexacta del ADN de MMEJ y probablemente contribuya a la progresión a la leucemia.
Para mostrar la capacidad frecuente de los microARN para alterar la expresión de reparación del ADN, Hatano et al. [30] realizó un gran estudio de detección, en el que se transfectaron 810 microARN en células que luego se sometieron a radiación ionizante (IR). Para 324 de estos microARN, la reparación del ADN se redujo (las células fueron destruidas de manera más eficiente por IR) después de la transfección. Para 75 microARN más, se incrementó la reparación del ADN, con menos muerte celular después de la IR. Esto indica que las alteraciones en los microARN a menudo pueden regular negativamente la reparación del ADN, un paso temprano probablemente importante en la progresión al cáncer.
Ver también
- Elemento regulador cis
- Glosario de términos de expresión genética
- Interferencia de ARN
Referencias
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enlaces externos
- Wormbook.org sobre la proteína de unión al ARN