El linfoma de derrame primario (PEL) se clasifica como un linfoma difuso de células B grandes . Es una neoplasia maligna rara de las células plasmoblásticas que se presenta en individuos infectados con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (es decir, KSHV / HHV8). Los plamsmablastos son células plasmáticas inmaduras , es decir, linfocitos del tipo de células B que se han diferenciado en plasmablastos pero debido a su naturaleza maligna no se diferencian en células plasmáticas maduras , sino que proliferan excesivamente y, por lo tanto, causan una enfermedad potencialmente mortal. [1]En el PEL, las células plasmablastoides en proliferación comúnmente se acumulan dentro de las cavidades corporales para producir derrames (es decir, acumulaciones de líquido), principalmente en las cavidades pleural , pericárdica o peritoneal , sin formar una masa tumoral contigua. [2] En casos raros de estas formas cavitarias de PEL, los derrames se desarrollan en las articulaciones , el espacio epidural que rodea el cerebro y la médula espinal , y debajo de la cápsula (es decir, fibras de colágeno de tejido apretado ) que se forma alrededor de los implantes mamarios . [1] Con menos frecuencia, los individuos presentan linfomas de derrame primario extracavitario, es decir, masas tumorales sólidas no acompañadas de derrames. [3] Los tumores extracavitarios pueden desarrollarse en los ganglios linfáticos , los huesos, la médula ósea , el tracto gastrointestinal , la piel, el bazo , el hígado, los pulmones, el sistema nervioso central , los testículos, los senos paranasales , los músculos y, en raras ocasiones, el interior de la vasculatura y los senos paranasales. ganglios linfáticos . [1] Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, los individuos con la forma clásica de derrame de PEL pueden desarrollar tumores extracavitarios y los individuos con PEL extracavitario pueden desarrollar derrames cavitarios. [4]
Linfoma de derrame primario | |
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Especialidad | Hematología , oncología , virología |
Causas | Infección viral crónica por KSHV / HHV8 o VIH |
Pronóstico | Guardado |
El PEL ocurre típicamente en individuos que están inmunodeprimidos , es decir, individuos cuyo sistema inmunológico está debilitado y, por lo tanto, menos capaces de combatir agentes infecciosos y cánceres. Este debilitamiento se atribuye a la infección por KSHV / HHV8 que es comúnmente promovida por la infección concurrente por el virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, el VIH), el trasplante previo de órganos , [4] la disminución de la inmunidad que se desarrolla con el envejecimiento, [1] y / o la cirrosis del hígado debido a la hepatitis B o virus C . [5] Las células plasmocitoides en PEL también se infectan comúnmente con el virus de Epstein-Barr (es decir, EBV). EBV es una causa conocida de diversas enfermedades linfoproliferativas asociadas con virus de Epstein-Barr , incluyendo varios linfomas de células B . Sin embargo, el papel de este virus en el desarrollo de PEL no está claro, [4] aunque algunos estudios sugieren que la infección por EBV coopera con la infección por KSHV / HHV8 para promover el desarrollo y / o progresión de esta enfermedad. [3]
Formalmente, PEL está definido por la Organización Mundial de la Salud , 2016 como un linfoma de células B grandes KSHV / HHV8 positivo [6] y KSHV / HHV8. Este linfoma también pertenece a un grupo de neoplasias linfoides con diferenciación plasmablástica que involucran plasmablastos malignos pero que se diferencian del PEL en los tipos de tejidos donde se acumulan, las anomalías genéticas que portan y / o las condiciones predisponentes involucradas en su desarrollo. [1] Más de 50, 30, y 60% de todos los casos de ABP, respectivamente, se desarrollan en personas que ya tienen el KSHV / HHV8-positivo sarcoma de Kaposi , enfermedad de Castleman multicéntrica herpesvirus 8 asociado-humano , [7] y / o (especialmente en individuos VIH positivos) evidencia de portar plasmasmablastos infectados por EBV. [2]
El linfoma de derrame primario es un cáncer extremadamente agresivo que es muy resistente a varios tratamientos de quimioterapia . Ha tenido una mediana de supervivencia de ~ 5 meses, [8] con tasas de supervivencia general a 1, 3 y 5 años de sólo 30, 18 y 17%, respectivamente. En muchos casos, sin embargo, esta alta mortalidad refleja, al menos en parte, la letalidad de sus enfermedades predisponentes subyacentes, particularmente el VIH / SIDA en personas infectadas por el VIH. Las nuevas estrategias de tratamiento, incluidas las dirigidas a las enfermedades predisponentes subyacentes, pueden mejorar el pronóstico de la PEL. [9]
Presentación
Los individuos diagnosticados con PEL con mayor frecuencia (> 33% de todos los casos) presentan enfermedad en estadio III o IV avanzado . [5] Son predominantemente hombres con una edad media de 42 años si están infectados por el VIH y de 73 años si no están tan infectados. Aproximadamente entre un tercio y la mitad de estos individuos tienen antecedentes de sarcoma de Karposi , con menos frecuencia de enfermedad de Castleman multicéntrica y / o raras veces de inmunodeficiencia debido a un trasplante de órganos, hepatitis complicada por cirrosis causada por una infección viral de la hepatitis B o C, o de vejez. El PEL que ocurre en los ancianos generalmente ocurre en individuos EBV negativos que residen en la región mediterránea . Los individuos con la forma cavitaria de PEL presentan síntomas debidos a derrames en la cavidad pleural (por ejemplo, falta de aire), pericardio (por ejemplo, dolor / malestar en el pecho, hipotensión , falta de aire), cavidad peritoneal (por ejemplo, hinchazón abdominal) o mucho con menos frecuencia, articulaciones (por ejemplo, hinchazón), el espacio epidural (por ejemplo , síntomas del sistema nervioso central ) o implantes mamarios (por ejemplo, hinchazón / dolor / malformación de los senos). Si bien la mayoría de los casos de PEL clásico involucran un sitio cavitario, algunos individuos presentan dos o más sitios de afectación cavitaria. [4] Los individuos con extracavitary PEL presente con lesiones en el pulmón, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal , [4] y / o ganglios linfáticos . [5] Las lesiones del tracto gastrointestinal a menudo ocurren como múltiples pólipos linfoides en el intestino grueso. [1] En el momento del diagnóstico, más del 50% de las personas que padecen PEL cavitario o extracavitario tienen o informan antecedentes de síntomas B (es decir, fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna ). [7] El examen de laboratorio en todos los casos de PEL a menudo muestra anemia, niveles bajos de plaquetas en sangre , niveles altos de IL6 en suero y niveles altos de KSHV / HHV8 circulante. [8]
Fisiopatología
El PEL se desarrolla en pacientes que tienen enfermedades predisponentes que reducen la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células precancerosas y cancerosas. Inicialmente, los virus KSHV / HHV8 infectan plasmablastos para establecer un estado de latencia en el que los virus expresan genes que promueven la malignidad (ver genes KSHV / HHV8 ). Los productos de estos genes virales incluyen: 1) LANA -1, que inhibe la proteína p53 de las células huésped reduciendo así la respuesta de apoptosis (es decir , muerte celular programada ) de estas células a la lesión, y también inhibe la actividad de la proteína del retinoblastoma de las células huésped aumentando así estos proliferación de células; 2) vcylin, un análogo de la ciclina de la célula huésped , que se une a RB para incrementar la proliferación de estas células; 3) vFLIP, que inhibe la apoptosis de la célula huésped y activa la vía de señalización NF-κB de estas células para prolongar su supervivencia; 4) diversas isoformas proteicas de la kaposina que estimulan a las células huésped para que liberen citocinas (p. Ej., GM-CSF e IL-6 ) que actúan sobre estas células para estimular su crecimiento; [4] 5) vIL6, un análogo viral de la IL-6 de las células huésped que, aunque no se expresa con frecuencia, [8] induce a estas células a producir VEGF , una citocina que retroalimenta estas células para inhibir su apoptosis y aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos cercanos promoviendo así la formación de derrames; [10] 6) proteína K1 que promueve la malignidad de las células huésped; 7) proteína receptora acoplada a proteína G que promueve la proliferación y supervivencia de las células huésped; y 8) varios microARN virales que promueven la proliferación de las células huésped, inhiben la apoptosis de estas células y estimulan la vascularización de los vasos sanguíneos pequeños cercanos para promover derrames. [9] Si bien el VIH / SIDA se asocia con una amplia gama de cánceres, incluidos los que afectan a las células B, como el linfoma plasmoblástico , el desarrollo de estos cánceres se atribuye comúnmente a la coinfección con virus oncogénicos (p. Ej., KSHV / HHV8, EBV) : el papel directo del VIH / SIDA en la promoción del PEL no está claro. [11] Finalmente, algunos estudios sugieren que el EBV coopera con KSHV / HHV8 para causar PEL, quizás mejorando la capacidad de KSHV / HHV8 para establecer su fase de latencia pro-maligna en las células infectadas. [3]
Como resultado probable de su proliferación excesiva, supervivencia prolongada y capacidad para evitar el ataque de un sistema inmunológico debilitado , las células malignas en PEL exhiben un alto grado de inestabilidad genómica , es decir, alteraciones en la estructura y / o expresión de su material genético que están asociados con el desarrollo y / o progresión de PEL. Estas alteraciones incluyen mutaciones (es decir, cambios en las secuencias de ácidos nucleicos ), reordenamientos cromosómicos (es decir , deleciones , duplicaciones , inversiones , translocaciones ), aneuploidía (es decir, aumentos o disminuciones en el número de cromosomas) y la expresión anormal de genes que pueden o no ser el resultado de los cambios genéticos estructurales precedentes. Los ejemplos potencialmente importantes incluyen: 1) la sobreexpresión del gen APOBEC3B cuyo producto proteico (denominado "enzima de edición de ADN dC-> dU probable APOBEC-3B") contribuye a la regulación del crecimiento celular; 2) mutaciones de sentido erróneo en el gen IRAK1 que provocan la sobreactivación de su proteína producto, la quinasa 1 asociada al receptor de interleucina-1, y por tanto la sobreactivación de la vía de señalización de NF-κB que regula la proliferación y supervivencia celular; [4] 3) sobreexpresión del gen AQP3 cuyo producto proteico, acuaporina 3 , es un canal de agua que, cuando se sobreexpresa, se cree que promueve la progresión y propagación de varios tipos de cánceres; [12] 4) sobreexpresión del gen del ligando 1 de la glicoproteína P-selectina cuyo producto proteico promueve la unión celular al endotelio vascular; 5) sobreexpresina del gen MUC1 cuyo producto, la Mucina 1, proteína asociada a la superficie celular, se une a P53 para inhibir la muerte celular e interactúa con la beta-catenina para promover la invasividad tisular de las células cancerosas; y 6) sobreexpresión del gen MYC , cuyo producto, c-Myc, es el protooncogén MYC que causa el cáncer, aunque esta sobreexpresión, a diferencia de la sobreexpresión de c-Myc que ocurre en otros linfomas de células B, no suele asociarse con anomalías estructurales. en su gen [4], pero a menudo se sobreexpresa debido a la acción de la proteína LANA-1 producida por KSHV / HHV8. [2] La identificación de estos cambios en las muestras de tejido puede ayudar a realizar el diagnóstico de PEL. [4]
Diagnóstico
En los casos cavitarios clásicos, el diagnóstico de PEL puede sospecharse con base en su presentación como derrames en una o más cavidades corporales en individuos con antecedentes de las inmunodeficiencias citadas anteriormente. El diagnóstico se apoya en el examen microscópico de frotis citológicos extraídos de estos derrames. Estos frotis típicamente muestran plasmablastos y, en algunos casos, otras células malignas que tienen la morfología de anaplastos (es decir, células pleomórficas grandes ) o las células de Reed-Sternberg asociadas con la enfermedad de Hodgkin . [1] Según lo detectado por métodos de inmunotinción , las células malignas típicamente expresan proteínas marcadoras moleculares como CD45 (que no se expresa en células plasmáticas maduras), así como proteínas marcadoras de células plasmáticas y de activación como CD30 , MUC1 , CD38 , syndecan 1 , e IRF4 / MUM1 ; no expresan proteínas marcadoras moleculares de células B como PAX5 , CD19 , CD29 o CD79a . Las células también pueden expresar muchas de las anomalías genéticas estructurales y no estructurales citadas en la sección de Fisiopatología. [1] Por definición, los individuos con PEL están infectados por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (HHV-8 o KSHV / HHV8) [13] [14] y por lo tanto evidencian células malignas que expresan productos de este virus como LANA1. [1] En la mayoría de los casos, estos individuos también están infectados con EBV [15] y, por lo tanto, evidencian células malignas que expresan productos de este virus, como los ARN nucleares EBER1 / 2. [1] Los casos asociados con el VIH / SIDA dan positivo en la prueba de anticuerpos dirigidos contra este virus. [1] (El PEL ocurre en ausencia de HHV-8 y VIH, aunque esto es raro. [16] ) Los individuos con PEL que se asocia con cirrosis debido a hepatitis evidencian pruebas séricas positivas para el antígeno del virus de la hepatitis B ( HBsAg ) o uno de los diversos ensayos para antígeno de la hepatitis C . [5] El PEL extracavitario se diagnostica basándose en los hallazgos de que sus lesiones masivas contienen los mismos tipos de células malignas o muy similares y el mismo conjunto de hallazgos sanguíneos y séricos que los que se encuentran en el PEL cavitario. [3]
Linfoma de derrame primario KSHV / HHV8 negativo
Algunos investigadores han descrito el linfoma de efusión, KSHV / HHV8-negativo (también denominado PEL Tipo II). Estos casos se parecen mucho a los positivos para KSHV / HHV8 (también denominados PEL Tipo I), pero aún no han sido definidos por la Organización Mundial de la Salud (2017). En comparación con el PEL de tipo I, el PEL de tipo II ocurre con más frecuencia en personas mayores, se asocia con menos frecuencia con el VEB y afecta con mayor frecuencia a las personas que carecen de pruebas de inmunodepresión. [1] Es decir, la mayoría de los casos de LLE negativos al HHV-8 no muestran un agente causal potencialmente PEL, como el VIH, el VEB, el VHC o inmunodeficiencia iatrogénica, excepto en la vejez y, en el 20% al 40% de los casos casos, la presencia de infección por el virus de la hepatitis C. [17] El PEL tipo II también tiende a involucrar plasmablastos malignos, anaplastos y / o células similares a Reed-Sternberg que tienen patrones de expresión algo diferentes de marcadores proteicos (p. Ej., Las células malignas en el PEL tipo II con frecuencia expresan CD20 pero a menudo no expresan CD30) y anomalías genéticas (p. Ej., Las células malignas en el PEL de tipo II muestran con más frecuencia reordenamientos en sus genes Myc, BCL2 y BCL6 ) que las células malignas en el PEL de tipo I. La respuesta al tratamiento y el pronóstico del PEL Tipo II es pobre [1] pero puede ser algo mejor que la respuesta al tratamiento y el pronóstico del PEL Tipo I. [17] Un factor que parece mejorar el tratamiento del PEL Tipo II es la adición de rituximab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células portadoras de CD20 y que las destruyen) a los regímenes de quimioterapia intensiva utilizados para tratar el PEL Tipo I: las células malignas en Tipo II PEL comúnmente expresa CD20 mientras que las células malignas en Tipo I PEL rara vez expresan este marcador de superficie celular. Sin embargo, hay varios casos de EBL KSHV / HHV8-negativos que se presentaron con derrames pericárdicos sin evidencia de enfermedad más extensa que han experimentado respuestas completas y pronósticos favorables sin quimioterapia u otro tratamiento del cáncer (incluido rituximab) después del drenaje simple del derrame. Estos casos sugieren que, además de la presencia de células malignas portadoras de CD20 sensibles a rituximab, el PEL Tipo II puede ser una enfermedad menos grave que el PEL Tipo I, al menos en ciertos casos. [17]
Tratamiento
El PEL generalmente es resistente a los medicamentos de quimioterapia contra el cáncer que son activos contra otros linfomas de células B y, por lo tanto, tiene un pronóstico desfavorable. [18] La mediana general y las tasas de supervivencia a 1 año en una serie de 28 pacientes tratados con quimioterapia para PEL fueron de 6.2 meses y 39.3%, respectivamente. En este estudio, la tasa de respuesta completa (presuntamente temporal) a un régimen quimioterapéutico CHOP estándar (es decir, ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina y prednisona ) fue solo del 10%, mientras que un régimen de quimioterapia CHO más intensivo que incluía altas dosis de metotrexato y bleomicina logró tasa de respuesta competitiva (supuestamente temporal) del 70%. Un segundo estudio que utilizó regímenes similares a CHOP o uno de estos regímenes más metotrexato también produjo mejores resultados con los últimos regímenes: las tasas de supervivencia a 5 años para los regímenes tipo CHOP y CHOP más metotrexato fueron 34,4% y 45,7%, respectivamente. [4] Una revisión de 105 casos de PEL informó tiempos de supervivencia promedio, tasas de supervivencia de 1 año, 3 años y 5 años de 4.8 meses, 30%, 18% y 17%, respectivamente. En este estudio, los pacientes con enfermedad avanzada de Ann Arbor en estadio III o IV tuvieron una tasa de supervivencia particularmente baja al año del 25%; esto en comparación con una tasa del 42% para los pacientes con enfermedad en estadio I o II. [5]
Se ha informado que los fármacos antivirales dirigidos contra el citomegalovirus (es decir , cidofovir , ganciclovir y valganciclovir ) producen supuestas respuestas temporales completas en casos individuales de PEL, mientras que los fármacos dirigidos contra el VIH en pacientes con PEL VIH + han alcanzado una supuesta respuesta media temporal y una supervivencia de 5 años. tasas de 0,7 meses y 28%, respectivamente. La guía de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda tratar el PEL relacionado con el VIH / SIDA con terapia antiviral en combinación con regímenes de quimioterapia agresivos como DA-EPOCH , ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido o CHOP. El rituximab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células que expresan CD20 y las destruye, parece mejorar la eficacia de los regímenes de quimioterapia en el tratamiento de casos de PEL que evidencian células malignas positivas para CD20 como el PEL de tipo II. Se ha sugerido que los regímenes que incluyen rituximab podrían mejorar el tratamiento no solo del PEL CD + Tipo II sino también de los casos poco comunes de PEL CD20 + Tipo I y todos los casos de CD-PEL. La eficacia de rituximab en CD-PEL puede deberse a la capacidad de este anticuerpo para destruir linfocitos CD + 20 no malignos y, por lo tanto, a su potencial para promover la enfermedad. [8] [19] [20] Un estudio clínico patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer se encuentra en su fase de reclutamiento para estudiar la eficacia de DA-EPOCH (que incluye rituximab) más lenalidomida en el tratamiento de la PEL. [21] Los estudios actuales también están examinando los efectos de la inhibición basada en fármacos de las vías de señalización que son hiperactivas en los plasmablastos malignos en PEL (consulte la sección de Fisiopatología) para determinar su eficacia terapéutica. [4]
Historia
El PEL se describió por primera vez en 1989 como un linfoma no Hodgkin maligno derivado de células B que se desarrolló en tres personas afectadas por el VIH / SIDA. [22] En 1995, un grupo de investigadores encontró secuencias de ADN que identificaban secuencias de KSHV / HHV8 en 8 linfomas en las células malignas de pacientes infectados por el VIH; los 8 pacientes tenían derrames que contenían células malignas en sus espacios pleural, pericárdico o peritoneal y tenían células malignas en sus derrames que evidenciaban el genoma viral de Epstein-Barr. [23] Nadir y sus colegas denominaron a este síndrome de hallazgos linfoma de derrame pulmonar en 1996. [24] Durante los años posteriores a estos informes iniciales, se encontró que varios casos de PEL eran KSHV / HHV8-negativos, es decir, que ocurrían en individuos sin evidencia de estar infectado con KSHV / HHV8, o manifestarse por tumores sólidos que no se asociaron con derrames, es decir, casos de PEL extracavitario. [17]
Ver también
- Lista de condiciones hematológicas
Referencias
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