En biología molecular , un riboswitch es un segmento regulador de una molécula de ARN mensajero que se une a una molécula pequeña , lo que resulta en un cambio en la producción de las proteínas codificadas por el ARNm. [1] [2] [3] [4] Así, un ARNm que contiene un riboswitch está directamente involucrado en la regulación de su propia actividad, en respuesta a las concentraciones de su molécula efectora . El descubrimiento de que los organismos modernos usan ARN para unir moléculas pequeñas y discriminar contra análogos estrechamente relacionados expandió las capacidades naturales conocidas del ARN más allá de su capacidad para codificar proteínas .catalizar reacciones , o para unir otras macromoléculas de ARN o proteínas .
La definición original del término "riboswitch" especificaba que detectan directamente las concentraciones de metabolitos de moléculas pequeñas . [5] Aunque esta definición sigue siendo de uso común, algunos biólogos han utilizado una definición más amplia que incluye otros ARN reguladores en cis . Sin embargo, este artículo analizará solo los riboswitches que se unen a metabolitos.
Los riboswitches más conocidos ocurren en bacterias , pero se han descubierto riboswitch funcionales de un tipo (el riboswitch TPP ) en arqueas, plantas y ciertos hongos . Los riboswitches TPP también se han predicho en arqueas , [6] pero no se han probado experimentalmente.
Historia y descubrimiento
Antes del descubrimiento de los riboswitches, el mecanismo por el cual se regulaban algunos genes implicados en múltiples vías metabólicas seguía siendo un misterio. La evidencia acumulada sugirió cada vez más la idea sin precedentes de que los ARNm involucrados podrían unirse directamente a los metabolitos para afectar su propia regulación. Estos datos incluían estructuras secundarias de ARN conservadas que a menudo se encuentran en las regiones no traducidas ( UTR ) de los genes relevantes y el éxito de los procedimientos para crear ARN de unión a moléculas pequeñas artificiales llamados aptámeros . [7] [8] [9] [10] [11] En 2002, se publicaron las primeras pruebas completas de múltiples clases de riboswitches, incluidos ensayos de unión libre de proteínas, y los riboswitches de unión a metabolitos se establecieron como un nuevo mecanismo de genes regulación. [5] [12] [13] [14]
Muchos de los primeros riboswitches que se descubrieron correspondían a "motivos" (patrones) de secuencia conservada en 5 'UTR que parecían corresponder a un ARN estructurado. Por ejemplo, el análisis comparativo de las regiones aguas arriba de varios genes que se espera estén co-regulados condujo a la descripción de la caja S [15] (ahora el conmutador ribonómico SAM-I), la caja THI [9] (una región dentro de la TPP riboswitch), el elemento RFN [8] (ahora el FMN riboswitch) y la caja B 12 [16] (una parte del riboswitch de cobalamina), y en algunos casos demostraciones experimentales de que estaban involucrados en la regulación génica a través de un mecanismo. La bioinformática ha jugado un papel en los descubrimientos más recientes, con una creciente automatización de la estrategia básica de genómica comparativa. Barrick y col. (2004) [17] utilizó BLAST para encontrar UTR homólogas a todas las UTR en Bacillus subtilis . Algunos de estos conjuntos homólogos se inspeccionaron en busca de estructura conservada, lo que dio como resultado 10 motivos similares al ARN. Tres de estos fueron posteriormente confirmados experimentalmente como los riboswitches glmS, glicina y PreQ1-I (ver más abajo). Los esfuerzos posteriores de genómica comparativa utilizando taxones adicionales de bacterias y algoritmos informáticos mejorados han identificado más riboswitches que se confirman experimentalmente, así como estructuras de ARN conservadas que se supone que funcionan como riboswitches. [18] [19] [20]
Mecanismos
Los riboswitches a menudo se dividen conceptualmente en dos partes: un aptámero y una plataforma de expresión. El aptámero se une directamente a la molécula pequeña y la plataforma de expresión sufre cambios estructurales en respuesta a los cambios en el aptámero. La plataforma de expresión es la que regula la expresión génica.
Las plataformas de expresión normalmente desactivan la expresión génica en respuesta a la molécula pequeña, pero algunas la activan. Los siguientes mecanismos de riboswitch se han demostrado experimentalmente.
- La formación controlada por riboswitch de horquillas de terminación de la transcripción independientes de rho conduce a la terminación prematura de la transcripción.
- El plegamiento mediado por riboswitch secuestra el sitio de unión al ribosoma , inhibiendo así la traducción .
- El riboswitch es una ribozima que se escinde en presencia de concentraciones suficientes de su metabolito.
- Las estructuras alternativas de riboswitch afectan el empalme del pre-ARNm.
- Un riboswitch de TPP en Neurospora crassa (un hongo) controla el empalme alternativo para producir condicionalmente un marco de lectura abierto ascendente (uORF), lo que afecta la expresión de genes descendentes [21]
- Un riboswitch de TPP en las plantas modifica el empalme y el procesamiento alternativo del extremo 3 ' [22] [23]
- Un riboswitch en Clostridium acetobutylicum regula un gen adyacente que no es parte de la misma transcripción de ARNm. En esta regulación, el riboswitch interfiere con la transcripción del gen. El mecanismo es incierto, pero puede deberse a enfrentamientos entre dos unidades de ARN polimerasa, ya que transcriben simultáneamente el mismo ADN. [24]
- Un riboswitch en Listeria monocytogenes regula la expresión de su gen corriente abajo. Sin embargo, las transcripciones de riboswitch modulan posteriormente la expresión de un gen ubicado en otra parte del genoma. [25] Esta regulación trans se produce mediante el emparejamiento de bases con el ARNm del gen distal. A medida que aumenta la temperatura de la bacteria, el riboswitch se derrite, lo que permite la transcripción. Una investigación de pregrado no publicada creó un riboswitch o 'termosensor' similar mediante mutagénesis aleatoria de la secuencia de Listeria monocytogenes. [26]
Tipos
La siguiente es una lista de riboswitches validados experimentalmente, organizados por ligando.
- Riboswitch Cobalamina (también B 12 -elemento ), que se une ya sea adenosilcobalamina (la forma de coenzima de la vitamina B 12 ) o acuocobalamina para regular cobalamina biosíntesis y transporte de cobalamina y metabolitos similares, y otros genes.
- Los riboswitches AMP-GMP cíclicos se unen a la molécula de señalización AMP-GMP cíclico . Estos ribosinterruptores están relacionados estructuralmente con los ribosinterruptores cíclicos di-GMP-I (ver también "di-GMP cíclico" más adelante).
- Los riboswitches cíclicos di-AMP (también llamados ydaO / yuaA ) se unen a la molécula de señalización cíclica di-AMP .
- Los ribosconmutadores cíclicos de di-GMP se unen a la molécula de señalización cíclica de di-GMP para regular una variedad de genes controlados por este segundo mensajero. Se conocen dos clases de conmutadores cíclicos di-GMP: los conmutadores cíclicos di-GMP-I y los conmutadores cíclicos di-GMP-II . Estas clases no parecen estar relacionadas estructuralmente.
- Los ribointerruptores de fluoruro detectan los iones de fluoruro y funcionan para sobrevivir a altos niveles de fluoruro .
- El riboswitch FMN (también elemento RFN ) se une al mononucleótido de flavina (FMN) para regular la biosíntesis y el transporte de riboflavina .
- glmS riboswitch , que es una ribozima que se escinde cuando hay una concentración suficiente de glucosamina-6-fosfato .
- Los riboswitches de glutamina se unen a la glutamina para regular los genes implicados en el metabolismo de la glutamina y el nitrógeno , así como péptidos cortos de función desconocida. Se conocen dos clases de riboconmutadores de glutamina: el motivo de ARN glnA y el motivo de péptido descendente . Se cree que estas clases están relacionadas estructuralmente (consulte las discusiones en esos artículos).
- El riboswitch de glicina se une a la glicina para regular los genes del metabolismo de la glicina, incluido el uso de glicina como fuente de energía. Antes de 2012, se pensaba que este riboswitch era el único que exhibía unión cooperativa , ya que contiene aptámeros duales contiguos. Aunque ya no se ha demostrado que coopere, la causa de los aptámeros duales sigue siendo ambigua. [27]
- El riboswitch de lisina (también L-box ) se une a la lisina para regular la biosíntesis, el catabolismo y el transporte de lalisina.
- Los riboswitches de manganeso se unen a los iones de manganeso .
- Los ribointerruptores de NiCo unen los iones metálicos de níquel y cobalto .
- Los ribosconmutadores PreQ1 se unen a la pre-queuosina 1 , para regular los genes implicados en la síntesis o transporte de este precursor a la queuosina . Se conocen tres clases completamente distintas de riboswitches PreQ1: riboswitches PreQ1-I , riboswitches PreQ1-II y riboswitches PreQ1-III . El dominio de unión de los riboconmutadores PreQ1-I es inusualmente pequeño entre los ribosconmutadores de origen natural. Los ribosconmutadores PreQ1-II, que solo se encuentran en ciertas especies de los géneros Streptococcus y Lactococcus , tienen una estructura completamente diferente y son más grandes, al igual que los ribosconmutadores PreQ1-III.
- Los riboswitches de purina se unen a las purinas para regular el metabolismo y el transporte de las purinas. Las diferentes formas del riboswitch de purina se unen a la guanina (una forma originalmente conocida como caja G ) o adenina . La especificidad para la guanina o la adenina depende completamente de las interacciones de Watson-Crick con una sola pirimidina en el riboswitch en la posición Y74. En el riboswitch de guanina, este residuo es siempre una citosina (es decir, C74), en el residuo de adenina siempre es un uracilo (es decir, U74). Los tipos homólogos de riboconmutadores de purina se unen a desoxiguanosina , pero tienen diferencias más significativas que una mutación de un solo nucleótido.
- Los riboconmutadores SAH se unen a S-adenosilhomocisteína para regular los genes implicados en el reciclaje de este metabolito que se produce cuandose usa S-adenosilmetionina en reacciones de metilación.
- Los riboswitches SAM se unen a la S-adenosil metionina (SAM) para regular la metionina y la biosíntesis y el transporte de SAM. Se conocen tres riboswitch SAM distintos: SAM-I (originalmente llamado S-box ), SAM-II y el riboswitch de la caja S MK . SAM-I está muy extendido en bacterias, pero SAM-II se encuentra solo en alfa, beta y algunas gamma proteobacterias . El riboswitch de la caja S MK se encuentra solo en el orden Lactobacillales . Estas tres variedades de riboswitch no tienen similitudes obvias en términos de secuencia o estructura. Una cuarta variedad, los riboswitches SAM-IV , parece tener un núcleo de unión de ligandos similar al de los riboswitches SAM-I, pero en el contexto de un andamio distinto.
- Los riboswitches SAM-SAH se unen tanto a SAM como a SAH con afinidades similares. Dado que siempre se encuentran en condiciones de regular genes que codifican la metionina adenosiltransferasa , se propuso que solo su unión a SAM es fisiológicamente relevante.
- Los riboconmutadores de tetrahidrofolato se unen al tetrahidrofolato para regular la síntesis y el transporte de genes.
- Los riboswitches TPP (también THI-box) se unen al pirofosfato de tiamina (TPP) para regular labiosíntesis y el transporte de tiamina , así como el transporte de metabolitos similares. Es el único riboswitch encontrado hasta ahora en eucariotas. [28]
- Los riboswitches ZMP / ZTP detectan ZMP y ZTP , que son subproductos del metabolismo de novo de las purinas cuando los niveles de 10-formiltetrahidrofolato son bajos.
Presuntos riboswitches:
- Se presume que el motivo de ARN de Moco se une al cofactor de molibdeno , para regular los genes involucrados en la biosíntesis y el transporte de esta coenzima, así como las enzimas que la usan o sus derivados como cofactor.
Los ribosconmutadores de unión a metabolitos candidatos se han identificado mediante bioinformática y tienen estructuras secundarias moderadamente complejas y varias posiciones de nucleótidos altamente conservadas , ya que estas características son típicas de los ribosconmutadores que deben unirse específicamente a una molécula pequeña. Los candidatos a riboswitch también se encuentran consistentemente ubicados en los 5 'UTR de los genes que codifican proteínas, y estos genes sugieren la unión de metabolitos, ya que también son características de la mayoría de los riboswitches conocidos. Candidatos riboswitch hipotéticos altamente compatibles con los criterios anteriores son como sigue: CRCB RNA Motif , manA ARN motivo , pfl ARN motivo , líder ydaO / Yuaa , ARN yjdF motivo , líder ykkC-yxkD (y relacionados ykkC-III de ARN motivo) y la yybP -líder ykoY . Las funciones de estos hipotéticos riboswitches siguen sin conocerse.
Modelos computacionales
Los riboswitches también se han investigado utilizando enfoques in-silico. [29] [30] [31] En particular, las soluciones para la predicción de riboswitch se pueden dividir en dos categorías amplias:
- buscadores de genes riboswitch , es decir, sistemas destinados a descubrir riboswitch mediante inspecciones genómicas, principalmente basados en mecanismos de búsqueda de motivos. Este grupo contiene Infernal, el componente fundador de la base de datos Rfam , [32] y herramientas más específicas como RibEx [33] o RiboSW. [34]
- predictores de cambio conformacional , es decir, métodos basados en una clasificación estructural de estructuras alternativas, como paRNAss, [35] RNAshapes [36] y RNAbor. [37] Además, también se han propuesto enfoques específicos de la familia para la predicción de la estructura ON / OFF. [38]
La herramienta SwiSpot [39] cubre de alguna manera ambos grupos, ya que utiliza predicciones conformacionales para evaluar la presencia de riboswitches.
La hipótesis del mundo del ARN
Los ribosconmutadores demuestran que el ARN natural puede unirse a moléculas pequeñas específicamente, una capacidad que muchos creían anteriormente era el dominio de proteínas o ARN construidos artificialmente llamados aptámeros . La existencia de riboswitches en todos los dominios de la vida, por lo tanto, agrega algo de apoyo a la hipótesis del mundo del ARN , que sostiene que la vida existió originalmente usando solo ARN, y las proteínas llegaron más tarde; esta hipótesis requiere que todas las funciones críticas realizadas por las proteínas (incluida la unión de moléculas pequeñas) puedan ser realizadas por el ARN. Se ha sugerido que algunos riboconmutadores podrían representar sistemas reguladores antiguos, o incluso restos de ribozimas del mundo del ARN cuyos dominios de unión se conservan. [13] [18] [40]
Como objetivos de antibióticos
Los riboswitches podrían ser un objetivo para nuevos antibióticos . De hecho, se ha demostrado que algunos antibióticos cuyo mecanismo de acción se desconocía durante décadas actúan dirigiéndose a los riboconmutadores. [41] Por ejemplo, cuando el antibiótico piritiamina ingresa a la célula, se metaboliza en pirofosfato de piritiamina. Se ha demostrado que el pirofosfato de piritiamina se une y activa el riboswitch de TPP, lo que hace que la célula detenga la síntesis e importación de TPP. Debido a que el pirofosfato de piritiamina no sustituye a la TPP como coenzima, la célula muere.
Interruptores ribereños de ingeniería
Dado que los ribosconmutadores son un método eficaz para controlar la expresión génica en organismos naturales, ha habido interés en diseñar ribosconmutadores artificiales [42] [43] [44] para aplicaciones industriales y médicas como la terapia génica . [45] [46]
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Otras lecturas
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