De Wikipedia, la enciclopedia libre
Ir a navegaciónSaltar a buscar
Maquinaria molecular que impulsa la fusión de vesículas en la liberación de neuromediadores. El complejo central de SNARE está formado por cuatro hélices α aportadas por sinaptobrevina, sintaxina y SNAP-25, la sinaptotagmina sirve como sensor de calcio y regula estrechamente el cierre de SNARE. [1]
Proteínas del complejo de membrana de fusión SNARE
Identificadores
SímboloTRAMPA
InterProIPR010989
SCOP21kil / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.F.1
Superfamilia OPM197
Proteína OPM3hd7
Membranome198

Las proteínas SNARE - " ceptor SNA P RE " - son una gran familia de proteínas que consta de al menos 24 miembros en levaduras y más de 60 miembros en células de mamíferos . [2] [3] La función principal de las proteínas SNARE es mediar la fusión de vesículas : la fusión de vesículas con la membrana diana ; esto media notablemente la exocitosis , pero también puede mediar la fusión de vesículas con compartimentos unidos a la membrana (como un lisosoma ). Las SNARE mejor estudiadas son aquellas que median la liberación de neurotransmisores devesículas sinápticas en neuronas . Estas SNARE neuronales son los objetivos de las neurotoxinas responsables del botulismo y el tétanos producidos por ciertas bacterias .

Tipos

Las SNARE se pueden dividir en dos categorías: vesículas o v-SNARE , que se incorporan a las membranas de las vesículas de transporte durante la gemación, y diana o t-SNARE , que están asociadas con las membranas terminales nerviosas. La evidencia sugiere que las t-SNARE forman subcomplejos estables que sirven como guías para v-SNARE, incorporado en la membrana de una vesícula recubierta de proteína, que se une para completar la formación del complejo SNARE. [4] Varias proteínas SNARE se encuentran tanto en las vesículas como en las membranas diana, por lo tanto, un esquema de clasificación más reciente tiene en cuenta las características estructurales de las SNARE, dividiéndolas en R-SNARE y Q-SNARE. A menudo, las R-SNARE actúan como v-SNARE y las Q-SNARE actúan como t-SNARE. Las R-SNARE son proteínas que aportan un residuo de arginina (R) en la formación de la capa iónica cero en el complejo SNARE del núcleo ensamblado. Un R-SNARE particular es la sinaptobrevina, que se encuentra en las vesículas sinápticas. Las Q-SNARE son proteínas que aportan un residuo de glutamina (Q) en la formación de la capa iónica cero en el complejo SNARE del núcleo ensamblado. Q-SNARE incluyen sintaxina y SNAP-25. Las Q-SNARE se clasifican además como Qa-, Qb- o Qc-SNARE según su ubicación en el paquete de cuatro hélices.

Ocurrencia

Se conocen variantes de levaduras, [5] mamíferos [2] [3] Drosophila y Caenorhabditis elegans . [5]

Estructura

Las SNARE son proteínas pequeñas, abundantes, a veces ancladas en la cola, que a menudo se insertan postraduccionalmente en las membranas a través de un dominio transmembrana C-terminal . Siete de las 38 SNARE conocidas, incluido SNAP-25 , no tienen un dominio transmembrana y, en cambio, están unidas a la membrana mediante modificaciones lipídicas como la palmitoilación . [6] Las proteínas ancladas en la cola se pueden insertar en la membrana plasmática , el retículo endoplásmico , las mitocondrias y los peroxisomas.entre otras membranas, aunque cualquier SNARE en particular está dirigido a una membrana única. El direccionamiento de SNARE se logra alterando la composición de los residuos de aminoácidos flanqueantes C-terminales o la longitud del dominio transmembrana. El reemplazo del dominio transmembrana con anclajes lipídicos conduce a una etapa intermedia de fusión de la membrana en la que solo se fusionan las dos valvas en contacto y no las dos valvas distales de la bicapa de dos membranas. [7]

Aunque las SNARE varían considerablemente en estructura y tamaño, todas comparten un segmento en su dominio citosólico llamado motivo SNARE que consta de 60-70 aminoácidos y contiene repeticiones de heptada que tienen la capacidad de formar estructuras en espiral. V- y t-SNARE son capaces de ensamblarse reversiblemente en paquetes apretados de cuatro hélices llamados complejos "trans" -SNARE. En las vesículas sinápticas, los complejos "trans" metaestables que se forman fácilmente están compuestos por tres SNARE: sintaxina 1 y SNAP-25 residentes en la membrana celular y sinaptobrevina (también denominada proteína de membrana asociada a vesículas o VAMP) anclada en la membrana de la vesícula.

En la exocitosis neuronal , la sintaxina y la sinaptobrevina están ancladas en las membranas respectivas por sus dominios C-terminales, mientras que SNAP-25 está unido a la membrana plasmática a través de varias cadenas de palmitoilo unidas a cisteína. El complejo central trans -SNARE es un cuatro-- paquete de hélice, donde uno -La hélice es aportada por la sintaxina 1, una -helix por synaptobrevin y dos -Las hélices son aportadas por SNAP-25.

Se ha demostrado que las SNARE residentes en la membrana plasmática están presentes en distintos microdominios o agrupaciones, cuya integridad es esencial para la competencia exocitótica de la célula.

Fusión de membranas

Estratificación del complejo central SNARE. En el centro está la capa iónica hidrófila cero, flanqueada por capas de cremallera de leucina hidrófobas.

Durante la fusión de membranas, las proteínas v-SNARE y t-SNARE en membranas separadas se combinan para formar un complejo trans-SNARE, también conocido como "SNAREpin". Dependiendo de la etapa de fusión de las membranas, estos complejos pueden denominarse de manera diferente.

Durante la fusión de los complejos trans -SNARE, las membranas se fusionan y las proteínas SNARE implicadas en la formación del complejo después de la fusión se denominan complejo " cis " -SNARE, porque ahora residen en una membrana resultante única (o cis ). Después de la fusión, el complejo cis -SNARE se une y se desmonta mediante una proteína adaptadora, alpha-SNAP . Luego, la ATPasa hexamérica (del tipo AAA ) llamada NSF cataliza el despliegue dependiente de ATP de las proteínas SNARE y las libera en el citosol para su reciclaje.

Se cree que las SNARE son los componentes básicos necesarios de la maquinaria de fusión y pueden funcionar independientemente de proteínas accesorias citosólicas adicionales. Esto se demostró mediante la ingeniería de SNARE "invertidas", donde los dominios de SNARE se enfrentan al espacio extracelular en lugar del citosol. Cuando las células que contienen v-SNARE entran en contacto con células que contienen t- SNARE, se forman complejos trans- SNARE y se produce la fusión célula-célula. [8]

Componentes

El complejo central de SNARE es un 4--Paquete de hélice. [9] Synaptobrevin y syntaxin contribuyen uno-helix cada uno, mientras que SNAP-25 participa con dos -helices (abreviado como Sn1 y Sn2). Los residuos de aminoácidos que interactúan que comprimen el complejo SNARE se pueden agrupar en capas. Cada capa tiene 4 residuos de aminoácidos: un residuo por cada uno de los 4-helices. En el centro del complejo está la capa iónica cero compuesta por un residuo de arginina (R) y tres residuos de glutamina (Q), y está flanqueada por cremalleras de leucina . Las capas '-1', '+1' y '+2' en el centro del complejo siguen más de cerca la geometría ideal de cremallera de leucina y la composición de aminoácidos. [10]

La capa iónica cero está compuesta de R56 de VAMP-2, Q226 de sintaxina-1A, Q53 de Sn1 y Q174 de Sn2, y está completamente enterrada dentro de las capas de cremallera de leucina. El grupo guanidino cargado positivamente del residuo de arginina (R) interactúa con los grupos carboxilo de cada uno de los tres residuos de glutamina (Q).

Las capas de cremallera de leucina flanqueantes actúan como un sello hermético para proteger las interacciones iónicas del disolvente circundante . La exposición de la capa iónica cero al solvente de agua al romper la cremallera de leucina flanqueante conduce a la inestabilidad del complejo SNARE y es el mecanismo putativo por el cual-SNAP y NSF reciclan los complejos SNARE después de la finalización de la exocitosis de vesículas sinápticas .

Mecanismo de fusión de membranas

Montaje

Representación de la formación de un complejo trans -SNARE. Muestra cómo Munc18 interactúa con las proteínas SNARE durante la formación del complejo.

Las proteínas SNARE deben ensamblarse en complejos trans -SNARE para proporcionar la fuerza necesaria para la fusión de vesículas . Los cuatro dominios de hélice α (1 de cada uno de sinaptobrevina y sintaxina , y 2 de SNAP-25 ) se unen para formar un motivo en espiral . El paso que limita la velocidad en el proceso de ensamblaje es la asociación del dominio SNARE de sintaxina, ya que normalmente se encuentra en un estado "cerrado" en el que es incapaz de interactuar con otras proteínas SNARE. [11] Cuando la sintaxina está en un estado abierto, la formación del complejo trans -SNARE comienza con la asociación de los cuatro dominios SNARE en suN-termini . Los dominios SNARE proceden a formar un motivo de espiral en la dirección de los extremos C de sus respectivos dominios.

Se cree que la proteína SM Munc18 juega un papel en el ensamblaje del complejo SNARE, aunque el mecanismo exacto por el cual actúa todavía está en debate. Se sabe que el cierre de Munc18 bloquea la sintaxina en una conformación cerrada al unirse a sus dominios SNARE helicoidales α , lo que inhibe la entrada de la sintaxina en los complejos SNARE (inhibiendo así la fusión ). [11] Sin embargo, el broche también es capaz de unir todo el paquete de cuatro hélices del complejo trans -SNARE. Una hipótesis sugiere que, durante el ensamblaje del complejo SNARE, el cierre Munc18 libera sintaxina cerrada, permanece asociado con el péptido N-terminalde sintaxina (que permite la asociación del dominio SNARE de sintaxina con otras proteínas SNARE), y luego se vuelve a unir al complejo SNARE de cuatro hélices recién formado. [12] Este posible mecanismo de disociación y posterior reasociación con los dominios SNARE podría depender del calcio. [13] Esto apoya la idea de que Munc18 desempeña un papel regulador clave en la fusión de vesículas ; En condiciones normales, Munc18 evitará que se forme el complejo SNARE, pero cuando se active, Munc18 realmente ayudará en el ensamblaje del complejo SNARE y, por lo tanto, actuará como un catalizador de fusión . [12]

Cremallera y apertura de poros de fusión

Esta figura proporciona una descripción general simple de la interacción de las proteínas SNARE con vesículas durante la exocitosis. Muestra el complejo montaje, cierre y desmontaje de SNARE.

La fusión de membranas es una serie de eventos energéticamente exigentes, que requieren la translocación de proteínas en la membrana y la ruptura de la bicapa lipídica, seguida de la reformación de una estructura de membrana muy curvada. El proceso de unir dos membranas requiere energía de entrada para superar las fuerzas electrostáticas repulsivas entre las membranas. Se desconoce el mecanismo que regula el movimiento de las proteínas asociadas a la membrana fuera de la zona de contacto de la membrana antes de la fusión, pero se cree que el aumento local de la curvatura de la membrana contribuye en el proceso. Las SNARE generan energía a través de interacciones proteína-lípido y proteína-proteína que actúan como una fuerza impulsora para la fusión de membranas.

Un modelo plantea la hipótesis de que la fuerza requerida para unir dos membranas durante la fusión proviene del cambio conformacional en los complejos trans -SNARE para formar complejos cis -SNARE. La hipótesis actual que describe este proceso se conoce como "zippering" de SNARE. [14]

Cuando se forma el complejo trans -SNARE, las proteínas SNARE todavía se encuentran en membranas opuestas. A medida que los dominios SNARE continúan enrollando en un proceso espontáneo , forman un paquete de cuatro hélices mucho más estrecho y estable. Durante este "cierre" del complejo SNARE, se cree que una fracción de la energía liberada por la unión se almacena como tensión de flexión molecular en los motivos individuales de SNARE. Se postula que esta tensión mecánica se almacena en las regiones enlazadoras semirrígidas entre los dominios transmembrana y el haz helicoidal SNARE. [15] [16] La flexión energéticamente desfavorable se minimiza cuando el complejo se mueve periféricamente al sitio de fusión de la membrana. Como resultado, el alivio de la tensión supera las fuerzas repulsivas entre losvesícula y la membrana celular y presiona las dos membranas juntas. [17]

Se han propuesto varios modelos para explicar el paso posterior, la formación del tallo y el poro de fusión. Sin embargo, la naturaleza exacta de estos procesos sigue siendo objeto de debate. De acuerdo con la hipótesis de la "cremallera", a medida que se forma el complejo SNARE, el haz de la hélice de apriete ejerce una fuerza de torsión en los dominios transmembrana (TM) de sinaptobrevina y sintaxina . [18] Esto hace que los dominios de TM se incline dentro de las membranas separadas a medida que las proteínas se enrollan más apretadamente. La configuración inestable de los dominios TM finalmente hace que las dos membranas se fusionen y las proteínas SNARE se unan dentro de la misma membrana, lo que se conoce como un complejo " cis " -SNARE. [19]Como resultado de la transposición de lípidos, se abre un poro de fusión y permite que el contenido químico de la vesícula se filtre al ambiente exterior.

La explicación del continuo de la formación del tallo sugiere que la fusión de la membrana comienza con un radio infinitesimal hasta que se expande radialmente en una estructura similar a un tallo. Sin embargo, tal descripción no tiene en cuenta la dinámica molecular de los lípidos de membrana. Simulaciones moleculares recientes muestran que la proximidad de las membranas permite que los lípidos se esparzan, donde una población de lípidos inserta sus colas hidrófobas en la membrana vecina, manteniendo efectivamente un "pie" en cada membrana. La resolución del estado lipídico extendido procede espontáneamente para formar la estructura del tallo. En esta visión molecular, el estado intermedio de lípidos esparcidos es la barrera que determina la velocidad en lugar de la formación del tallo, que ahora se convierte en el mínimo de energía libre.La barrera energética para el establecimiento de la conformación de lípidos esparcidos es directamente proporcional a la distancia entre membranas. Los complejos SNARE y su presión de las dos membranas juntas, por lo tanto, podrían proporcionar la energía libre necesaria para superar la barrera.[20]

Desmontaje

La entrada de energía que se requiere para que tenga lugar la fusión mediada por SNARE proviene del desmontaje complejo de SNARE. La fuente de energía que se sospecha es el factor sensible a la N-etilmaleimida (NSF) , una ATPasa que participa en la fusión de membranas . Los homohexámeros de NSF, junto con el cofactor de NSF α-SNAP , se unen y disocian el complejo SNARE acoplando el proceso con la hidrólisis de ATP . [21] Este proceso permite la recaptación de sinaptobrevina para su uso posterior en vesículas , mientras que las otras proteínas SNARE permanecen asociadas con la membrana celular .

Las proteínas SNARE disociadas tienen un estado de mayor energía que el complejo cis -SNARE más estable . Se cree que la energía que impulsa la fusión se deriva de la transición a un complejo cis -SNARE de menor energía . La disociación acoplada a la hidrólisis de ATP de los complejos SNARE es una inversión de energía que se puede comparar con "amartillar el arma" de modo que, una vez que se desencadena la fusión de vesículas , el proceso tiene lugar de forma espontánea y a una velocidad óptima. En los músculos tiene lugar un proceso comparable, en el que las cabezas de miosina deben hidrolizar primero el ATP para adaptar la conformación necesaria para que se produzca la interacción con la actina y el posterior golpe de potencia.

Efectos reguladores sobre la exocitosis

Regulación mediante palmitoilación SNAP-25

La proteína Q-SNARE La proteína 25 asociada al sinaptosoma ( SNAP-25 ) está compuesta por dos dominios α-helicoidales conectados por un enlazador en espiral aleatorio . La región de engarce de espiral aleatoria es más notable por sus cuatro residuos de cisteína . [22] Los dominios α-helicoidales se combinan con los de la sintaxina y la sinaptobrevina (también conocida como proteína de membrana asociada a vesículas o VAMP) para formar el complejo SNARE de 4-α-hélice en espiral, crítico para una exocitosis eficiente .

Si bien la sintaxina y la sinaptobrevina contienen dominios transmembrana que permiten el acoplamiento con las membranas diana y vesicular respectivamente, SNAP-25 se basa en la palmitoilación de los residuos de cisteína que se encuentran en su región espiral aleatoria para acoplarse a la membrana diana. Algunos estudios han sugerido que la asociación con la sintaxina a través de interacciones SNARE excluye la necesidad de tales mecanismos de acoplamiento. Sin embargo, los estudios de eliminación de sintaxina no lograron mostrar una disminución en SNAP-25 unido a la membrana, lo que sugiere que existen medios de acoplamiento alternativos. [23] El enlace covalentede cadenas de ácidos grasos a SNAP-25 a través de enlaces tioéster con uno o más residuos de cisteína , por lo tanto, proporciona la regulación del acoplamiento y, en última instancia, la exocitosis mediada por SNARE . Este proceso está mediado por una enzima especializada llamada DHHC palmitoil transferasa. [24] La cisteína dominio rico de SNAP-25 también se ha demostrado asociarse débilmente a la membrana plasmática , posiblemente, permitiendo que se localiza cerca de la enzima para la posterior palmitoylation . El reverso de este proceso lo lleva a cabo otra enzima llamadapalmitoil proteína tioesterasa (ver figura).

Una descripción simplificada de la palmitoilación de un residuo de cisteína en una proteína

También se teoriza que la disponibilidad de SNAP-25 en el complejo SNARE posiblemente esté regulada espacialmente a través de la localización de microdominios lipídicos en la membrana diana. Los residuos de cisteína palmitoilados podrían localizarse en la región de la membrana diana deseada a través de un entorno lipídico favorable (posiblemente rico en colesterol ) complementario a las cadenas de ácidos grasos unidas a los residuos de cisteína de SNAP-25. [23]

Regulación SNAP-25 de los canales de Ca2 + dependientes de voltaje en terminales de axones neuronales

A medida que un potencial de acción alcanza el terminal del axón , los eventos de despolarización estimulan la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), lo que permite la entrada rápida de calcio en su gradiente electroquímico . El calcio continúa estimulando la exocitosis mediante la unión con la sinaptotagmina 1 . Sin embargo, se ha demostrado que SNAP-25 regula negativamente la función de VGCC en células neuronales glutamatérgicas . SNAP-25 conduce a una reducción de la densidad de corriente a través de VGCC y, por lo tanto, a una disminución en la cantidad de calcio.que se une a la sinaptotagmina , provocando una disminución de la exocitosis glutamatérgica neuronal . Por el contrario, la subexpresión de SNAP-25 permite un aumento de la densidad de corriente de VGCC y un aumento de la exocitosis. [25]

Investigaciones posteriores han sugerido posibles relaciones entre la sobreexpresión / subexpresión de SNAP-25 y una variedad de enfermedades cerebrales . En el trastorno por déficit de atención / hiperactividad o TDAH , los polimorfismos en el locus del gen SNAP-25 en humanos se han relacionado con la enfermedad, lo que sugiere un papel potencial en su manifestación. [26] Esto se sugiere además por estudios heterogéneos de eliminación de SNAP-25 realizados en ratones mutantes coloboma , que llevaron a características fenotípicas del TDAH. [27] Los estudios también han demostrado una correlación entre la sobre / subexpresión de SNAP-25 y la aparición de esquizofrenia.. [28] [29]

Sintaxina y dominio Habc

La sintaxina consta de un dominio transmembrana (TMD), un dominio SNARE de hélice alfa , una región enlazadora corta y el dominio Habc que consta de tres regiones de hélice alfa. El dominio SNARE en la sintaxina sirve como un sitio objetivo para el acoplamiento de SNAP-25 y sinaptobrevina con el fin de formar el paquete de cuatro hélices necesario para el complejo SNARE y la fusión posterior . El dominio Habc, sin embargo, sirve como dominio autoinhibidor en la sintaxina. Se ha demostrado que se pliega y se asocia con el dominio SNARE de la sintaxina induciendo un estado "cerrado", creando una barrera física para la formación del motivo SNARE.. Por el contrario, el dominio Habc puede disociarse nuevamente con el dominio SNARE dejando la sintaxina libre para asociarse con SNAP-25 y sinaptobrevina . [30]

Sintaxina 1B y grupo de vesículas de fácil liberación

Existe una inmensa diversidad de subtipos de sintaxina , con 15 variedades en el genoma humano. [31] Se ha sugerido que la sintaxina1B tiene un papel en la regulación del número de vesículas sinápticas listas para la exocitosis en el axón terminal. Esto también se denomina grupo de vesículas de fácil liberación (PVR) . Un estudio de knock out en 2014 mostró que la falta de sintaxina1B condujo a una disminución significativa en el tamaño de RRP. [32]

Toxinas

Muchas neurotoxinas afectan directamente a los complejos SNARE. Las toxinas como las toxinas botulínica y tetánica actúan dirigiéndose a los componentes SNARE. Estas toxinas impiden el reciclaje adecuado de las vesículas y provocan un mal control muscular, espasmos, parálisis e incluso la muerte.

Neurotoxina botulínica

La toxina botulínica (BoNT) es una de las toxinas más potentes que se hayan descubierto. [33] Es una enzima proteolítica que escinde las proteínas SNARE en las neuronas . Su estructura proteica está compuesta por dos subunidades de péptidos, una cadena pesada (100 kDas) y una cadena ligera (50 kDas), que se mantienen unidas por un enlace disulfuro . La acción de la BoNT sigue un mecanismo de 4 pasos que incluye la unión a la membrana neuronal, la endocitosis , la translocación de la membrana y la proteólisis de las proteínas SNARE. [34]

Se dirigen a las proteínas SNARE de la neurotoxina botulínica (BoNT) y la neurotoxina tetánica (TeNT) dentro del axón terminal . [35]

En su mecanismo de acción, la cadena pesada de BoNT se usa primero para encontrar sus objetivos neuronales y unirse a los gangliósidos y las proteínas de membrana de las neuronas presinápticas. A continuación, la toxina se endocitosa en la membrana celular. La cadena pesada sufre un cambio conformacional importante para trasladar la cadena ligera al citosol de la neurona. Finalmente, después de que la cadena ligera de BoNT se lleva al citosol de la neurona diana, se libera de la cadena pesada para que pueda alcanzar sus sitios de escisión activos en las proteínas SNARE. [34] La cadena ligera se libera de la cadena pesada mediante la reducción del enlace disulfuro que las mantiene juntas. La reducción de este enlace disulfuro está mediada por la NADPH- tiorredoxina reductasa -sistema de tiorredoxina . [36] La cadena ligera de BoNT actúa como una metaloproteasa en las proteínas SNARE que depende de los iones Zn (II), [37] escindiéndolas y eliminando su función en la exocitosis .

Hay 8 isotipos conocidos de BoNT, BoNT / A - BoNT / H, cada uno con diferentes sitios de escisión específicos en las proteínas SNARE. SNAP25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE ubicada en la membrana de las células, es escindida por los isotipos A, C y E de BoNT. La escisión de SNAP-25 por estos isotipos de BoNT inhibe en gran medida su función en la formación del complejo SNARE para la fusión. de vesículas a la membrana sináptica. BoNT / C también se dirige a la sintaxina -1, otra proteína SNARE ubicada en la membrana sináptica. Degenera estas proteínas de sintaxina con un resultado similar al de SNAP-25. Una tercera proteína SNARE, Synaptobrevin (VAMP), se encuentra en las vesículas celulares . VAMP2 está dirigido y escindido por los isotipos B, D y F de BoNT en neuronas sinápticas.[33] Los objetivos de estos diversos isotipos de BoNT, así como de la neurotoxina tetánica (TeNT), se muestran en la figura de la derecha.

En cada uno de estos casos, la neurotoxina botulínica causa daño funcional a las proteínas SNARE, lo que tiene importantes implicaciones fisiológicas y médicas. Al dañar las proteínas SNARE, la toxina evita que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana sináptica y liberen sus neurotransmisores en la hendidura sináptica . Con la inhibición de la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica, los potenciales de acción no pueden propagarse para estimular las células musculares. Esto provoca la parálisis de los infectados y, en casos graves, puede provocar la muerte. Aunque los efectos de la neurotoxina botulínica pueden ser fatales, también se ha utilizado como agente terapéutico en tratamientos médicos y cosméticos. [38] [39]

Neurotoxina tetánica

Desglose de las responsabilidades y los mecanismos de la cadena pesada (HC) y ligera (LC) de la neurotoxina tetánica: la HC ayuda a la unión de TeNT tanto al receptor de gangliósido como al receptor final. Una vez que TeNT está en la vesícula en el espacio de interneuronas inhibitorias, la HC ayuda en la translocación de la LC al citoplasma. Luego, la CL, caracterizada por la actividad de la endopeptidasa de zinc, inhibe la neurotransmisión por escisión de la sinaptobrevina 1.

La toxina del tétanos , o TeNT, está compuesta por una cadena pesada (100 KDa) y una cadena ligera (50 kDa) conectadas por un enlace disulfuro . La cadena pesada es responsable de la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana terminal nerviosa, la endocitosis de la toxina y la translocación de la cadena ligera al citosol. La cadena ligera tiene actividad endopeptidasa dependiente de zinc o más específicamente metaloproteinasa de matriz (MMP) a través de la cual se lleva a cabo la escisión de sinaptobrevina o VAMP. [40]

Para que la cadena ligera de TeNT se active, un átomo de zinc debe estar unido a cada molécula de toxina. [41] Cuando el zinc está unido, la reducción del enlace disulfuro se llevará a cabo principalmente a través del sistema redox NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . [42] Entonces, la cadena ligera está libre para romper el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [40] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo de SNARE al impedir que entre en la conformación de baja energía que es el objetivo de la unión de NSF . [43] Esta escisión de la sinaptobrevina es el objetivo final de TeNT e incluso en dosis bajas, la neurotoxina inhibirá el neurotransmisor.exocitosis .

Papel en la liberación de neurotransmisores

Los neurotransmisores se almacenan en grupos de vesículas de fácil liberación confinadas dentro de la terminal presináptica . Durante la neurosecreción / exocitosis , las SNARE juegan un papel crucial en el acoplamiento, cebado, fusión y sincronización de vesículas de la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica .

El primer paso en la fusión de vesículas sinápticas es el anclaje, donde las vesículas se trasladan del grupo de reserva al contacto físico con la membrana. En la membrana, Munc-18 se une inicialmente a la sintaxina 1A en una estructura cerrada. Se postula que la disociación de Munc-18 del complejo libera la sintaxina 1A para unirse con las proteínas v-SNARE. [44] El siguiente paso en la liberación es el acoplamiento de vesículas, donde las proteínas v- y t-SNARE se asocian transitoriamente de manera independiente del calcio. A continuación, se ceban las vesículas, donde los motivos SNARE forman una interacción estable entre la vesícula y la membrana. Complexinas estabilizar el complejo SNARE cebado haciendo que las vesículas estén listas para una rápida exocitosis.

El tramo de la membrana presináptica que contiene las vesículas cebadas y la colección densa de proteínas SNARE se denomina zona activa . Los canales de calcio activados por voltaje están muy concentrados alrededor de las zonas activas y se abren en respuesta a la despolarización de la membrana en la sinapsis. La entrada de calcio es detectada por la sinaptotagmina 1, que a su vez desaloja la proteína complexina y permite que la vesícula se fusione con la membrana presináptica para liberar el neurotransmisor. También se ha demostrado que los canales de calcio dependientes de voltaje interactúan directamente con la sintaxina 1A y SNAP-25 de t-SNARE, así como con la sinaptotagmina 1. Las interacciones son capaces de inhibir la actividad de los canales de calcio y de agregar estrechamente las moléculas alrededor. el sitio de lanzamiento. [45]

Ha habido muchos casos clínicos que relacionan los genes SNARE con trastornos neurales. Se ha observado una deficiencia en el ARNm de SNAP-25 en el tejido del hipocampo de algunos pacientes esquizofrénicos , un polimorfismo de un solo nucleótido SNAP-25 está relacionado con la hiperactividad en los trastornos del espectro autista y la sobreexpresión de SNAP-25B conduce a la aparición temprana del trastorno bipolar . [45]

Papel en la autofagia

La macroautofagia es un proceso catabólico que implica la formación de orgánulos unidos a doble membrana llamados autofagosomas , que ayudan en la degradación de los componentes celulares a través de la fusión con lisosomas . Durante la autofagia , partes del citoplasmason engullidos por una estructura de doble membrana en forma de copa llamada fagóforo y, finalmente, se convierten en el contenido del autofagosoma completamente ensamblado. La biogénesis del autofagosoma requiere la iniciación y el crecimiento de fagophores, un proceso que alguna vez se pensó que ocurría mediante la adición de novo de lípidos. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que los lípidos que contribuyen al crecimiento de los fagóforos se originan en numerosas fuentes de membrana, incluido el retículo endoplásmico , el aparato de Golgi , la membrana plasmática y las mitocondrias . [46] Las SNARE desempeñan funciones importantes en la mediación de la fusión de vesículas durante la iniciación y expansión del fagóforo, así como en la fusión de autofagosoma-lisosoma en las últimas etapas de la autofagia.

Aunque se desconoce el mecanismo de iniciación del fagoforo en los mamíferos, las SNARE se han implicado en la formación de fagoforos a través de la fusión homotípica de pequeñas vesículas de membrana única recubiertas de clatrina que contienen Atg16L, v-SNARE VAMP7 y su socio t- SNARE : sintaxina- 7 , Syntaxin-8 y VTI1B . [47] En la levadura, las t-SNARE Sec9p y Sso2p son necesarias para la exocitosis y promueven la gemación tubulovesicular de vesículas positivas para Atg9, que también son necesarias para la biogénesis de autofagosomas. [48] [49] La desactivación de cualquiera de estas SNARE conduce a la acumulación de pequeñas vesículas que contienen Atg9 que no se fusionan, lo que evita la formación de la estructura pre-autofagosomal. [49]

Además del ensamblaje del fagóforo, las SNARE también son importantes en la mediación de la fusión autofagosoma-lisosoma. En los mamíferos, las SNARE VAMP7 , VAMP8 y VTI1B son necesarias en la fusión de autofagosoma-lisosoma y este proceso se ve afectado en los trastornos de almacenamiento lisosómico en los que el colesterol se acumula en el lisosoma y secuestra las SNARE en las regiones ricas en colesterol de la membrana impidiendo su reciclaje. [50] Recientemente, la sintaxina 17 ( STX17 ) fue identificada como una SNARE asociada a autofagosoma que interactúa con VAMP8 y SNAP29 y es necesaria para la fusión con el lisosoma. [51] STX17 se localiza en la membrana externa de los autofagosomas, pero no en los fagóforos u otros precursores de los autofagosomas, lo que evita que se fusionen prematuramente con el lisosoma. [51] En levadura, la fusión de autofagosomas con vacuolas (el equivalente de levadura de lisosomas) requiere SNARE y proteínas relacionadas como el homólogo de sintaxina Vam3, el homólogo de SNAP-25 Vam7, GTPasa Ypt7 similar a Ras y el ortólogo de NSF, Sec18. [46]

Sustitución flexible de componentes

Se sabe que varios complejos sustituyen de forma flexible una proteína por otra: dos Qa-SNARE en las levaduras pueden sustituirse entre sí hasta cierto punto. Las levaduras que pierden el R-SNARE - Sec22p - aumentan automáticamente los niveles de un homólogo - Ykt6p - y lo utilizan de la misma manera. Aunque Drosophilae no puede sobrevivir a la pérdida del componente SNAP-25 , SNAP-24 puede reemplazarlo por completo. Y también en Drosophila , un R-SNARE que normalmente no se encuentra en las sinapsis puede sustituir a la sinaptobrevina . [5]

Referencias

  1. ^ Georgiev DD, Glazebrook JF (2007). "Procesamiento subneuronal de información por ondas solitarias y procesos estocásticos" . En Lyshevski SE (ed.). Manual de electrónica nano y molecular . Serie Nano y Microingeniería. Prensa CRC. págs. 17–1–17–41. doi : 10.1201 / 9781420008142.ch17 (inactivo el 31 de mayo de 2021). ISBN 978-0-8493-8528-5.Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
  2. ↑ a b Burri L, Lithgow T (enero de 2004). "Un juego completo de SNARE en levadura". Tráfico . 5 (1): 45–52. doi : 10.1046 / j.1600-0854.2003.00151.x . PMID 14675424 . S2CID 45480417 .  
  3. ↑ a b Gerald K (2002). Biología celular y molecular (4ª ed.). John Wiley e hijos.
  4. ^ Malsam J, Söllner TH (1 de octubre de 2011). "Organización de SNARE dentro de la pila de Golgi" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 3 (10): a005249. doi : 10.1101 / cshperspect.a005249 . PMC 3179334 . PMID 21768609 .  
  5. ↑ a b c Ungar D, Hughson FM (2003). "Estructura y función de la proteína SNARE". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . Revisiones anuales . 19 (1): 493–517. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.19.110701.155609 . PMID 14570579 . 
  6. ^ Hong W, Lev S (enero de 2014). "Anclaje del montaje de complejos SNARE". Tendencias en biología celular . 24 (1): 35–43. doi : 10.1016 / j.tcb.2013.09.006 . PMID 24119662 . 
  7. ^ Martens S, McMahon HT (21 de mayo de 2008). "Mecanismos de fusión de membranas: actores dispares y principios comunes". Nature Reviews Biología celular molecular . 9 (7): 543–556. doi : 10.1038 / nrm2417 . PMID 18496517 . S2CID 706741 .  
  8. ^ Hu C, Ahmed M, Melia TJ, Söllner TH, Mayer T, Rothman JE (13 de junio de 2003). "Fusión de células por SNARE invertidas" . Ciencia . 300 (5626): 1745–1749. Código Bibliográfico : 2003Sci ... 300.1745H . doi : 10.1126 / science.1084909 . PMID 12805548 . S2CID 18243885 .  
  9. ^ Sutton RB, Fasshauer D, Jahn R, Brunger AT (1998). "Estructura cristalina de un complejo SNARE implicado en la exocitosis sináptica a una resolución de 2,4 Å" . Naturaleza . 395 (6700): 347–353. Código Bibliográfico : 1998Natur.395..347S . doi : 10.1038 / 26412 . PMID 9759724 . S2CID 1815214 .  
  10. ^ Fasshauer D, Sutton RB, Brunger AT, Jahn R (1998). "Conserva las características estructurales del complejo de fusión sináptica: proteínas SNARE reclasificadas como Q- y R-SNARE" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 95 (26): 15781-15786. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 9515781F . doi : 10.1073 / pnas.95.26.15781 . PMC 28121 . PMID 9861047 .  
  11. ↑ a b Burkhardt P, Hattendorf DA, Weis WI, Fasshauer D (2008). "Munc18a controla el ensamblaje de SNARE a través de su interacción con el péptido N de sintaxina" . EMBO J . 27 (7): 923–33. doi : 10.1038 / emboj.2008.37 . PMC 2323264 . PMID 18337752 .  
  12. ↑ a b Südhof TC, Rothman JE (enero de 2009). "Fusión de membranas: lidiando con proteínas SNARE y SM" . Ciencia . 323 (5913): 474–7. Código Bibliográfico : 2009Sci ... 323..474S . doi : 10.1126 / science.1161748 . PMC 3736821 . PMID 19164740 .  
  13. ^ Jahn R, Fasshauer D (2012). "Máquinas moleculares que gobiernan la exocitosis de vesículas sinápticas" . Naturaleza . 490 (7419): 201–7. Código Bib : 2012Natur.490..201J . doi : 10.1038 / nature11320 . PMC 4461657 . PMID 23060190 .  
  14. ^ Chen YA, Scheller RH (2001). "Fusión de membranas mediada por SNARE". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (2): 98–106. doi : 10.1038 / 35052017 . PMID 11252968 . S2CID 205012830 .  
  15. ^ Wang Y, Dulubova I, Rizo J, Südhof TC (2001). "Análisis funcional de elementos estructurales conservados en sintaxina de levadura Vam3p" . J. Biol. Chem . 276 (30): 28598–605. doi : 10.1074 / jbc.M101644200 . PMID 11349128 . 
  16. ^ Kiessling V, Tamm LK (enero de 2003). "Medición de distancias en bicapas soportadas por microscopía de contraste de interferencia de fluorescencia: soportes poliméricos y proteínas SNARE" . Revista biofísica . 84 (1): 408–18. Código bibliográfico : 2003BpJ .... 84..408K . doi : 10.1016 / s0006-3495 (03) 74861-9 . PMC 1302622 . PMID 12524294 .  
  17. ^ Risselada HJ, Kutzner C, Grubmüller H (2 de mayo de 2011). "Atrapado en el acto: visualización de eventos de fusión mediada por SNARE en detalle molecular". ChemBioChem . 12 (7): 1049–55. doi : 10.1002 / cbic.201100020 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0027-C8EA-9 . PMID 21433241 . S2CID 14140718 .  
  18. ^ Fang Q, Lindau M (julio de 2014). "¿Cómo pueden las proteínas SNARE abrir un poro de fusión?" . Fisiología . 29 (4): 278–85. doi : 10.1152 / fisiol.00026.2013 . PMC 4103061 . PMID 24985331 .  
  19. ^ Zucker RS, Kullmann DM, Kaeser PS (agosto de 2014). "Capítulo 15: Liberación de neurotransmisores". En Byrne JH, Heidelberger R, Waxham MN (eds.). De moléculas a redes: una introducción a la neurociencia celular y molecular . Prensa académica. págs. 443–488. ISBN 9780123982674.
  20. ^ Risselada HJ, Grubmüller H (abril de 2012). "Cómo las moléculas de SNARE median la fusión de membranas: conocimientos recientes de simulaciones moleculares". Opinión actual en biología estructural . 22 (2): 187–96. doi : 10.1016 / j.sbi.2012.01.007 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-000F-9AF7-9 . PMID 22365575 . 
  21. ^ Söllner T, Bennett MK, Whiteheart SW, Scheller RH, Rothman JE (1993). "Una ruta de ensamblaje-desensamblaje de proteínas in vitro que puede corresponder a pasos secuenciales de acoplamiento, activación y fusión de vesículas sinápticas". Celular . 75 (3): 409–18. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90376-2 . PMID 8221884 . S2CID 26906457 .  
  22. ^ Bock LV, Hutchings B, Grubmüller H, Woodbury DJ (agosto de 2010). "Regulación quimiomecánica de proteínas SNARE estudiada con simulaciones de dinámica molecular" . Revista biofísica . 99 (4): 1221–30. Código Bibliográfico : 2010BpJ .... 99.1221B . doi : 10.1016 / j.bpj.2010.06.019 . PMC 2920728 . PMID 20713006 .  
  23. ↑ a b Greaves J, Prescott GR, Gorleku OA, Chamberlain LH (febrero de 2010). "Regulación del tráfico de SNAP-25 y función por palmitoilación". Transacciones de la sociedad bioquímica . 38 (Pt 1): 163–6. doi : 10.1042 / BST0380163 . PMID 20074052 . S2CID 17636112 .  
  24. ^ Greaves J, Gorleku OA, Salaun C, Chamberlain LH (agosto de 2010). "Palmitoilación de la familia de proteínas SNAP25: especificidad y regulación por DHHC palmitoil transferasas" . La revista de química biológica . 285 (32): 24629–38. doi : 10.1074 / jbc.M110.119289 . PMC 2915699 . PMID 20519516 .  
  25. ^ Condliffe SB, Corradini I, Pozzi D, Verderio C, Matteoli M (agosto de 2010). "SNAP-25 endógeno regula los canales de calcio dependientes de voltaje nativos en neuronas glutamatérgicas" . La revista de química biológica . 285 (32): 24968–76. doi : 10.1074 / jbc.M110.145813 . PMC 2915732 . PMID 20522554 .  
  26. ^ Corradini I, Verderio C, Sala M, Wilson MC, Matteoli M (enero de 2009). "SNAP-25 en trastornos neuropsiquiátricos" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1152 (1): 93–9. Código Bibliográfico : 2009NYASA1152 ... 93C . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2008.03995.x . PMC 2706123 . PMID 19161380 .  
  27. ^ Hess EJ, Jinnah HA, Kozak CA, Wilson MC (julio de 1992). "Hiperactividad locomotora espontánea en un mutante de ratón con una deleción que incluye el gen Snap en el cromosoma 2" . La Revista de Neurociencia . 12 (7): 2865–74. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.12-07-02865.1992 . PMC 6575838 . PMID 1613559 .  
  28. ^ Thompson PM, Sower AC, Perrone-Bizzozero NI (febrero de 1998). "Niveles alterados de la proteína asociada sinaptosomal SNAP-25 en la esquizofrenia". Psiquiatría biológica . 43 (4): 239–43. doi : 10.1016 / s0006-3223 (97) 00204-7 . PMID 9513732 . S2CID 20347660 .  
  29. ^ Gabriel SM, Haroutunian V, Powchik P, Honer WG, Davidson M, Davies P, Davis KL (junio de 1997). "Aumento de las concentraciones de proteínas presinápticas en la corteza cingulada de sujetos con esquizofrenia". Archivos de Psiquiatría General . 54 (6): 559–66. doi : 10.1001 / archpsyc.1997.01830180077010 . PMID 9193197 . 
  30. ^ MacDonald C, Munson M, Bryant NJ (febrero de 2010). "La autoinhibición del ensamblaje del complejo SNARE por un interruptor conformacional representa una característica conservada de las sintaxinas" . Transacciones de la sociedad bioquímica . 38 (Pt 1): 209–12. doi : 10.1042 / BST0380209 . PMC 5242387 . PMID 20074061 .  
  31. ^ Teng FY, Wang Y, Tang BL (24 de octubre de 2001). "Las sintaxinas" . Biología del genoma . 2 (11): OPINIONES 3012. doi : 10.1186 / gb-2001-2-11-reviews3012 . PMC 138984 . PMID 11737951 .  
  32. ^ Mishima T, Fujiwara T, Sanada M, Kofuji T, Kanai-Azuma M, Akagawa K (28 de febrero de 2014). "La sintaxina 1B, pero no la sintaxina 1A, es necesaria para la regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas y de la reserva fácilmente liberable en las sinapsis centrales" . PLOS ONE . 9 (2): e90004. Código Bibliográfico : 2014PLoSO ... 990004M . doi : 10.1371 / journal.pone.0090004 . PMC 3938564 . PMID 24587181 .  
  33. ^ a b Peng L, Liu H, Ruan H, Tepp WH, Stoothoff WH, Brown RH, Johnson EA, Yao WD, Zhang SC, Dong M (12 de febrero de 2013). "La citotoxicidad de las neurotoxinas botulínicas revela un papel directo de la sintaxina 1 y SNAP-25 en la supervivencia de las neuronas" . Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 1472. Bibcode : 2013NatCo ... 4.1472P . doi : 10.1038 / ncomms2462 . PMC 4052923 . PMID 23403573 .  
  34. ↑ a b Rossetto O, Pirazzini M, Bolognese P, Rigoni M, Montecucco C (diciembre de 2011). "Una actualización sobre el mecanismo de acción de las neurotoxinas botulínicas y del tétanos" (PDF) . Acta Chim Slov . 58 (4): 702–7. PMID 24061118 .  
  35. ^ Barr JR, Moura H, Boyer AE, Woolfitt AR, Kalb SR, Pavlopoulos A, McWilliams LG, Schmidt JG, Martinez RA, Ashley DL (2005). "Detección y diferenciación de neurotoxina botulínica por espectrometría de masas" . Infección emergente. Dis . 11 (10): 1578–83. doi : 10.3201 / eid1110.041279 . PMC 3366733 . PMID 16318699 .  
  36. ^ Pirazzini M, Bordin F, Rossetto O, Shone CC, Binz T, Montecucco C (enero de 2013). "El sistema tiorredoxina reductasa-tiorredoxina está involucrado en la entrada de neurotoxinas tetánicas y botulínicas en el citosol de las terminales nerviosas" . Cartas FEBS . 587 (2): 150-155. doi : 10.1016 / j.febslet.2012.11.007 . PMID 23178719 . S2CID 207713815 .  
  37. ^ Silvaggi NR, Wilson D, Tzipori S, Allen KN (mayo de 2008). "Características catalíticas de la cadena ligera A de neurotoxina botulínica revelada por estructura de alta resolución de un complejo de péptidos inhibidores". Bioquímica . 47 (21): 5736–5745. doi : 10.1021 / bi8001067 . PMID 18457419 . 
  38. ^ Wheeler AH (1998). "Toxina botulínica A, terapia adyuvante para dolores de cabeza refractarios asociados con tensión muscular pericraneal". Dolor de cabeza . 38 (6): 468–71. doi : 10.1046 / j.1526-4610.1998.3806468.x . PMID 9664753 . S2CID 12581048 .  
  39. ^ García A, Fulton JE (1996). "Denervación cosmética de los músculos de la expresión facial con toxina botulínica. Un estudio dosis-respuesta". Dermatol Surg . 22 (1): 39–43. doi : 10.1111 / j.1524-4725.1996.tb00569.x . PMID 8556256 . S2CID 7703818 .  
  40. ↑ a b Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (29 de octubre de 1992). "Las neurotoxinas del tétanos y botulinum-B bloquean la liberación de neurotransmisores por escisión proteolítica de sinaptobrevina". Naturaleza . 359 (6398): 832–5. Código Bibliográfico : 1992Natur.359..832S . doi : 10.1038 / 359832a0 . PMID 1331807 . S2CID 4241066 .  
  41. ^ Schiavo G, Poulain B, Rossetto O, Benfenati F, Tauc L, Montecucco C (octubre de 1992). "La toxina del tétanos es una proteína de zinc y su inhibición de la liberación de neurotransmisores y la actividad de la proteasa dependen del zinc" . El diario EMBO . 11 (10): 3577–83. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05441.x . PMC 556816 . PMID 1396558 .  
  42. ^ Pirazzini M, Bordin F, Rossetto O, Shone CC, Binz T, Montecucco C (2013). "El sistema tiorredoxina reductasa-tiorredoxina está involucrado en la entrada de neurotoxinas tetánicas y botulínicas en el citosol de las terminales nerviosas" . FEBS Lett . 587 (2): 150–5. doi : 10.1016 / j.febslet.2012.11.007 . PMID 23178719 . S2CID 207713815 .  
  43. ^ Pellegrini LL, O'Connor V, Lottspeich F, Betz H (2 de octubre de 1995). "Las neurotoxinas clostridiales comprometen la estabilidad de un complejo SNARE de baja energía que media la activación NSF de la fusión de vesículas sinápticas" . El diario EMBO . 14 (19): 4705-13. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00152.x . PMC 394567 . PMID 7588600 .  
  44. ^ Shi L, Kümmel D, Coleman J, Melia TJ, Giraudo CG (noviembre de 2011). "Los roles duales de Munc18-1 se basan en distintos modos de unión de la cavidad central con el complejo Stx1A y SNARE" . Biología molecular de la célula . 22 (21): 4150–60. doi : 10.1091 / mbc.e11-02-0150 . PMC 3204075 . PMID 21900493 .  
  45. ↑ a b Ramakrishnan NA, Drescher MJ, Drescher DG (mayo de 2012). "El complejo SNARE en células neuronales y sensoriales" . Neurociencias moleculares y celulares . 50 (1): 58–69. doi : 10.1016 / j.mcn.2012.03.009 . PMC 3570063 . PMID 22498053 .  
  46. ↑ a b Moreau K, Ravikumar B, Renna M, Puri C, Rubinsztein DC (julio de 2011). "La maduración del precursor del autofagosoma requiere fusión homotípica" . Celular . 146 (2): 303–317. doi : 10.1016 / j.cell.2011.06.023 . PMC 3171170 . PMID 21784250 .  
  47. ^ Ravikumar B, Moreau K, Jahreiss L, Puri C, Rubinsztein DC (agosto de 2010). "La membrana plasmática contribuye a la formación de estructuras pre-autofagosómicas" . Biología celular de la naturaleza . 12 (8): 747–57. doi : 10.1038 / ncb2078 . PMC 2923063 . PMID 20639872 .  
  48. ^ Abeliovich H, Darsow T, Emr SD (noviembre de 1999). "El tráfico de citoplasma a vacuola de aminopeptidasa I requiere un complejo t-SNARE-Sec1p compuesto de Tlg2p y Vps45p" . El diario EMBO . 18 (21): 6005–16. doi : 10.1093 / emboj / 18.21.6005 . PMC 1171666 . PMID 10545112 .  
  49. ^ a b Nair U, Jotwani A, Geng J, Gammoh N, Richerson D, Yen WL, et al. (Julio de 2011). "Las proteínas SNARE son necesarias para la macroautofagia" . Celular . 146 (2): 290-302. doi : 10.1016 / j.cell.2011.06.022 . PMC 3143362 . PMID 21784249 .  
  50. ^ Fraldi A, Annunziata F, Lombardi A, Kaiser HJ, Medina DL, Spampanato C, Fedele AO, Polishchuk R, Sorrentino NC, Simons K, Ballabio A (24 de septiembre de 2010). "La fusión lisosomal y la función SNARE se ven afectadas por la acumulación de colesterol en los trastornos de almacenamiento lisosómico" . El diario EMBO . 29 (21): 3607–3620. doi : 10.1038 / emboj.2010.237 . PMC 2982760 . PMID 20871593 .  
  51. ↑ a b Itakura E, Kishi-Itakura C, Mizushima N (diciembre de 2012). "La sintaxina 17 de SNARE anclada a la cola de tipo horquilla se dirige a los autofagosomas para la fusión con endosomas / lisosomas" . Celular . 151 (6): 1256-1269. doi : 10.1016 / j.cell.2012.11.001 . PMID 23217709 . 

Enlaces externos

  • SNARE + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • SNARE + Complex en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .