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Selegilina
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Datos clinicos
Pronunciación/ S ə l ɛ dʒ ɪ l i n / sə- LEJ -i-leen
Nombres comercialesEldepryl, Jumex, Zelapar, Emsam, otros [1]
Otros nombresL- deprenilo; ( R ) - (-) - N , α-dimetil- N -2-propinilfenetilamina; ( R ) - (-) - N- Metil- N -2-propinilanfetamina; ( R ) - (-) - N -2-propinilmetanfetamina
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa697046
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B2
Vías de
administración		Por vía oral , transdérmica ( parche )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad10% (oral), 73% (parche)
Enlace proteico94%
MetabolismoIntestinos e hígado
MetabolitosN- desmetilselegilina, levoanfetamina , levometanfetamina
Vida media de eliminación10 horas (oral) [ cita requerida ] , 18-25 horas [ cita requerida ] (transdérmica)
ExcreciónOrina
Identificadores
  • ( R ) - N -metil- N - (1-fenil lpropan-2-il) prop-3-in-1-amina
Número CAS
  • 14611-51-9 14611-52-0 ( HCl ) controlarY
PubChem CID
  • 26757
IUPHAR / BPS
  • 6639
DrugBank
  • DB01037 controlarY
ChemSpider
  • 24930 controlarY
UNII
  • 2K1V7GP655
KEGG
  • D03731 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 9086 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL972 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023575
Tarjeta de información ECHA100.109.269
Datos químicos y físicos
FórmulaC 13 H 17 N
Masa molar187,281 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • C # CCN ([C @@ H] (Cc1ccccc1) C) C
InChI
  • EnChI = 1S / C13H17N / c1-4-10-14 (3) 12 (2) 11-13-8-6-5-7-9-13 / h1,5-9,12H, 10-11H2,2- 3H3 / t12- / m1 / s1 controlarY
  • Clave: MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N controlarY
  (verificar)

La selegilina , también conocida como L -deprenyl y vendida bajo las marcas Eldepryl y Emsam entre otras, es un medicamento que se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el trastorno depresivo mayor . [1] Se proporciona en forma de cápsula o tableta que se toma por vía oral para la enfermedad de Parkinson y como parche que se aplica sobre la piel para la depresión.

La selegilina actúa como inhibidor de la monoaminooxidasa y aumenta los niveles de neurotransmisores monoamínicos en el cerebro . En las dosis clínicas típicas utilizadas para la enfermedad de Parkinson, la selegilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la monoamino oxidasa B (MAO-B), que aumenta los niveles de dopamina en el cerebro. En dosis mayores (más de 20 mg / día), pierde su especificidad por MAO-B y también inhibe MAO-A , lo que aumenta los niveles de serotonina y norepinefrina en el cerebro.

Usos médicos [ editar ]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

En forma de píldora, la selegilina se usa para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson . [2] Se usa con mayor frecuencia como un complemento de medicamentos como la levodopa ( L -DOPA), aunque se ha usado fuera de la etiqueta como monoterapia. [3] [4] La razón fundamental para agregar selegilina a la levodopa es disminuir la dosis requerida de levodopa y así reducir las complicaciones motoras de la terapia con levodopa. [5] La selegilina retrasa el momento en que el tratamiento con levodopa se vuelve necesario desde aproximadamente 11 meses hasta aproximadamente 18 meses después del diagnóstico. [6] Existe alguna evidencia de que la selegilina actúa como neuroprotector y reduce la tasa de progresión de la enfermedad, aunque esto es controvertido. [4][5]

La selegilina también se ha utilizado fuera de etiqueta como tratamiento paliativo para la demencia en la enfermedad de Alzheimer . [4]

Depresión [ editar ]

La selegilina también se administra a través de un parche transdérmico que se usa como tratamiento para el trastorno depresivo mayor . [7] [8] La administración de selegilina transdérmica evita el metabolismo hepático de primer paso. Esto evita una inhibición de la actividad MAO-A gastrointestinal y hepática que resulta en un aumento en la sangre de tiramina transmitida por los alimentos y posibles efectos adversos, mientras que una cantidad suficiente de selegilina llega al cerebro para un efecto antidepresivo. [9]

Una revisión cuantitativa publicada en 2015 encontró que para los resultados agrupados de los ensayos pivotales, el número necesario a tratar (un signo del tamaño del efecto , por lo que un número bajo es mejor) para el parche para la reducción de los síntomas fue de 11 y para la remisión fue 9. [8] El número necesario para dañar (inverso del NNT, un número alto aquí es mejor) varió de 387 para los efectos secundarios sexuales a 7 para la reacción en el lugar de aplicación. [8]Con respecto a la probabilidad de recibir ayuda o daño (LHH), el análisis mostró que el parche de selegilina tenía 3,6 veces más probabilidades de conducir a una remisión que a una interrupción debido a efectos secundarios; la LHH para la remisión frente a la incidencia de insomnio fue 2,1; la LHH para la remisión frente a la interrupción por insomnio fue de 32,7. La LHH para la remisión frente al insomnio y la disfunción sexual fueron muy bajas. [8]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad [ editar ]

La selegilina se ha utilizado en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [10]

Poblaciones especiales [ editar ]

Para todos los usos humanos y todas las formas, la selegilina pertenece a la categoría C de embarazo : los estudios en animales de laboratorio preñados han mostrado efectos adversos en el feto, pero no hay estudios adecuados en humanos. [2] [7]

Efectos secundarios [ editar ]

Los efectos secundarios del comprimido en combinación con levodopa incluyen, en orden decreciente de frecuencia, náuseas , alucinaciones , confusión , depresión , pérdida del equilibrio , insomnio , aumento de los movimientos involuntarios, agitación , frecuencia cardíaca lenta o irregular , delirios , hipertensión , hipertensión nueva o aumento de la angina de pecho y síncope . [2]La mayoría de los efectos secundarios se deben a una alta señalización de dopamina y pueden aliviarse reduciendo la dosis de levodopa. [1]

Los principales efectos secundarios del parche para la depresión incluyen reacciones en el lugar de aplicación , insomnio , diarrea y dolor de garganta . [7] El parche de selegilina tiene un recuadro negro que advierte sobre un posible aumento del riesgo de suicidio , especialmente para los jóvenes, [7] al igual que todos los antidepresivos desde 2007. [11]

Interacciones [ editar ]

Tanto la forma oral como la de parche vienen con fuertes advertencias contra la combinación de selegilina con medicamentos que podrían producir síndrome serotoninérgico , como los ISRS y el medicamento para la tos dextrometorfano . [2] [7] [12] No se recomienda la selegilina en combinación con el analgésico opioide petidina , ya que puede provocar efectos adversos graves. [12] Varios otros opioides sintéticos como el tramadol y la metadona , así como varios triptanos , están contraindicados debido al potencial de síndrome serotoninérgico. [13] [14]

Las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina aumentan la biodisponibilidad de la selegilina de 10 a 20 veces. [15] Los niveles altos pueden conducir a la pérdida de la selectividad de MAO-B, y la selegilina también puede iniciar la inhibición de MAO-A. Esto aumenta la susceptibilidad a los efectos secundarios de los IMAO no selectivos , como la crisis hipertensiva inducida por tiramina y la toxicidad de la serotonina cuando se combinan con medicamentos serotoninérgicos . [15]

Ambas formas del fármaco llevan advertencias sobre las restricciones alimentarias para evitar las crisis hipertensivas asociadas con los inhibidores de la MAO. [2] [7] El formulario de parche se creó en parte para superar las restricciones alimentarias; Los ensayos clínicos demostraron que tuvo éxito. Además, en la vigilancia posterior a la comercialización desde abril de 2006 hasta octubre de 2010, solo se realizaron 13 autoinformes de posibles eventos hipertensivos o hipertensión de 29,141 exposiciones al fármaco, y ninguno estuvo acompañado de datos clínicos objetivos. [8] La dosis más baja del método de administración del parche, 6 mg / 24 horas, no requiere ninguna restricción dietética. [dieciséis]Las dosis más altas del parche y las formulaciones orales, ya sea en combinación con los IMAO no selectivos más antiguos o en combinación con el inhibidor de MAO-A reversible moclobemida , requieren una dieta baja en tiramina . [12]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

La selegilina es un inhibidor selectivo de la MAO-B , que la inhibe irreversiblemente uniéndose a ella de forma covalente . [1] [17] Ejerce efectos bloqueando la descomposición de la dopamina, aumentando así su actividad. [18] Sus posibles propiedades neuroprotectoras pueden deberse a la protección de las neuronas cercanas de los radicales libres de oxígeno que son liberados por la actividad MAO-B. En dosis más altas, la selegilina pierde su selectividad por MAO-B e inhibe también MAO-A . [1]

La selegilina también inhibe el CYP2A6 y, como resultado, puede aumentar los efectos de la nicotina . [19] La selegilina también parece activar los receptores σ 1 , teniendo una afinidad relativamente alta por estos receptores de aproximadamente 400 nM. [20] [21]

Farmacocinética [ editar ]

La selegilina tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 10%, que aumenta cuando se ingiere junto con una comida grasosa, ya que la molécula es soluble en grasa. [1] [22] La selegilina y sus metabolitos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (a una tasa del 94%). Cruzan la barrera hematoencefálica y entran en el cerebro, donde se concentran más en el tálamo , los ganglios basales , el mesencéfalo y la circunvolución del cíngulo . [4] [7]

La selegilina se metaboliza principalmente en los intestinos y el hígado ; éste y sus metabolitos se excretan en la orina. [1]

La administración bucal de selegilina da como resultado una biodisponibilidad 5 veces mayor, una concentración sanguínea más reproducible y produce menos metabolitos de anfetamina que la forma de tableta oral. [23]

Metabolismo [ editar ]

La selegilina es metabolizada por el citocromo P450 a L - desmetilselegilina y levometanfetamina . [24] [25] La desmetilselegilina tiene alguna actividad contra la MAO-B, pero mucho menos que la de la selegilina. [18] [17] Se cree que CYP2C19 lo metaboliza aún más . [26] La levometanfetamina se convierte en levoanfetamina .

Debido a la presencia de estos metabolitos, las personas que toman selegilina pueden dar positivo en la prueba de "anfetamina" o "metanfetamina" en las pruebas de detección de drogas. [27] Si bien los metabolitos de las anfetaminas pueden contribuir a la capacidad de la selegilina para inhibir la recaptación de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina , también se han asociado con hipotensión ortostática y alucinaciones . [25] [28] [29] Los metabolitos de las anfetaminas se hidroxilan y, en la fase II, se conjugan con glucuroniltransferasa .

Un inhibidor de MAO-B anti-Parkinson más nuevo, rasagilina , se metaboliza en 1 ( R ) -aminoindan, que no tiene características similares a las de las anfetaminas. [30]

Parche [ editar ]

Después de la aplicación del parche a seres humanos, se administra sistémicamente una media del 25% al ​​30% del contenido de selegilina durante 24 horas. La dosificación transdérmica da como resultado una exposición significativamente mayor a la selegilina y una menor exposición a todos los metabolitos en comparación con la dosificación oral; esto se debe al extenso metabolismo de primer paso de la forma de píldora y al bajo metabolismo de primer paso de la forma de parche. El sitio de aplicación no es un factor significativo en cómo se distribuye el medicamento. En los seres humanos, la selegilina no se acumula en la piel ni se metaboliza allí. [7]

Química [ editar ]

La selegilina pertenece a las familias químicas de la fenetilamina y la anfetamina . También se conoce como L -deprenilo, así como ( R ) - (-) - N , α-dimetil- N - (2-propinil) fenetilamina o ( R ) - (-) - N -metil- N -2 -propinilanfetamina. El compuesto es un derivado de la levometanfetamina ( L -metanfetamina) con un grupo propargilo unido al átomo de nitrógeno . Este detalle está tomado de pargyline , un inhibidor de MAO-B más antiguo del grupo de la fenetilamina. [31] La selegilina es el enantiómero levógiro de la mezcla racémica deprenilo .

La selegilina se sintetiza mediante la alquilación de (-) - metanfetamina utilizando bromuro de propargilo . [32] [33] [34] [35]

Otro IMAO de uso clínico de la clase de las anfetaminas es la tranilcipromina .

Historia [ editar ]

Tras el descubrimiento de que el fármaco para la tuberculosis iproniazid elevaba el estado de ánimo de las personas que lo tomaban, y el posterior descubrimiento de que el efecto probablemente se debía a la inhibición de la MAO , muchas personas y empresas empezaron a intentar descubrir inhibidores de la MAO para utilizarlos como antidepresivos. La selegilina fue descubierta por Zoltan Ecseri en la compañía farmacéutica húngara Chinoin (parte de Sanofi desde 1993), [36] a la que llamaron E-250. [37] : 66–67 Chinoin recibió una patente sobre el medicamento en 1962 y el compuesto se publicó por primera vez en la literatura científica en inglés en 1965. [37] : 67 [38] El trabajo sobre la biología y los efectos del E-250 en animales y humanos fue realizado por un grupo dirigido por József Knoll en la Universidad de Semmelweis, que también estaba en Budapest . [37] : 67

Parche transdérmico Emsam, dosis de 6 mg / 24 horas

Deprenyl es un compuesto racémico una mezcla de dos isómeros llamados enantiómeros . El trabajo posterior determinó que el enantiómero levógiro era un inhibidor de MAO más potente, que se publicó en 1967, y el trabajo posterior se realizó con el enantiómero L -deprenilo único. [37] : 67 [39] [40]

En 1971, Knoll demostró que la selegilina inhibe selectivamente la isoforma B de la monoamino oxidasa (MAO-B) y propuso que es poco probable que provoque el infame "efecto queso" ( crisis hipertensiva resultante del consumo de alimentos que contienen tiramina ) que se produce con no- inhibidores selectivos de la MAO. Unos años más tarde, dos investigadores de la enfermedad de Parkinson con sede en Viena, Peter Riederer y Walther Birkmayer, se dieron cuenta de que la selegilina podría ser útil en la enfermedad de Parkinson. Uno de sus colegas, el profesor Moussa BH Youdim , visitó Knoll en Budapest y se llevó selegilina a Viena. En 1975, el grupo de Birkmayer publicó el primer artículo sobre el efecto de la selegilina en la enfermedad de Parkinson. [40] [41]

En la década de 1970 se especuló que podría ser útil como fármaco antienvejecimiento o afrodisíaco. [42]

En 1987, Somerset Pharmaceuticals en Nueva Jersey, que había adquirido los derechos estadounidenses para desarrollar selegilina, presentó una nueva solicitud de fármaco (NDA) ante la FDA para comercializar el fármaco para la enfermedad de Parkinson en los EE. UU. [43] Mientras se revisaba la NDA, Somerset fue adquirida en una empresa conjunta por dos compañías farmacéuticas genéricas, Mylan y Bolan Pharmaceuticals. [43] La selegilina fue aprobada para la enfermedad de Parkinson por la FDA en 1989. [43]

En la década de 1990, J. Alexander Bodkin del McLean Hospital , un afiliado de la Escuela de Medicina de Harvard , inició una colaboración con Somerset para desarrollar la administración de selegilina a través de un parche transdérmico para evitar las conocidas restricciones dietéticas de los inhibidores de la MAO . [42] [44] [45] Somerset obtuvo la aprobación de la FDA para comercializar el parche en 2006. [46]

Sociedad y cultura [ editar ]

En E for Ecstasy (un libro que examina los usos del éxtasis de la droga callejera en el Reino Unido), el escritor, activista y defensor del éxtasis Nicholas Saunders destacó los resultados de las pruebas que mostraban que ciertos envíos de la droga también contenían selegilina. [47] Los envíos de éxtasis conocidos como "Strawberry" contenían lo que Saunders describió como una "combinación potencialmente peligrosa de ketamina , efedrina y selegilina", al igual que un envío de tabletas de éxtasis "Sitting Duck". [48]

David Pearce escribió The Hedonistic Imperative [49] seis semanas después de comenzar a tomar selegilina. [50]

En la novela Out of the Dark de Gregg Hurwitz , [51] se utilizaron selegilina ( Emsam ) y alimentos que contenían tiramina para asesinar al presidente de los Estados Unidos.

Uso veterinario [ editar ]

En medicina veterinaria , la selegilina se vende bajo la marca Anipryl (fabricada por Zoetis ). Se utiliza en perros para tratar la disfunción cognitiva canina y, en dosis más altas, el hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (PDH). [52] [53] La disfunción cognitiva canina es una forma de demencia que imita la enfermedad de Alzheimer en los seres humanos. Los perros geriátricos tratados con selegilina muestran mejoras en el patrón de sueño, reducción de la incontinencia y aumento del nivel de actividad; la mayoría muestra mejoras en un mes. [54] [55] Aunque está etiquetado para uso exclusivo de perros, la selegilina se ha usado fuera de etiqueta para gatos geriátricoscon disfunción cognitiva. [56]

Se ha cuestionado la eficacia de la selegilina en el tratamiento del hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis. [52] Teóricamente, funciona aumentando los niveles de dopamina, lo que regula a la baja la liberación de ACTH , lo que eventualmente conduce a niveles reducidos de cortisol . [56] Algunos afirman que la selegilina solo es eficaz para tratar la PDH causada por lesiones en la pituitaria anterior (que comprende la mayoría de los casos caninos). [57] El mayor signo de mejoría es la disminución de la distensión abdominal . [54]

Los efectos secundarios en los perros son poco comunes, pero incluyen vómitos, diarrea, disminución de la audición, salivación , disminución de peso y cambios de comportamiento como hiperactividad, apatía, desorientación y movimientos repetitivos. [53] [57]

La selegilina no parece tener un efecto clínico en los caballos . [57]

Referencias [ editar ]

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