Un inhibidor de la recaptación de serotonina-dopamina ( SDRI ) es un tipo de fármaco que actúa como inhibidor de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos serotonina y dopamina al bloquear las acciones del transportador de serotonina (SERT) y el transportador de dopamina (DAT), respectivamente. Esto a su vez conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares de serotonina y dopamina y, por tanto, a un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica .
Un tipo de fármaco estrechamente relacionado es un agente liberador de serotonina-dopamina (SDRA).
Comparación con los SNDRI
En relación con los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRI), que también inhiben la recaptación de norepinefrina además de serotonina y dopamina, se puede esperar que los SDRI tengan una incidencia reducida de ciertos efectos secundarios , a saber , insomnio , pérdida del apetito , ansiedad y cambios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial . [1]
Ejemplos de SDRI
A diferencia del caso de otros inhibidores combinados de la recaptación de monoaminas, como los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (NDRI), debido a las estructuras químicas muy similares de sus sustratos , es excepcionalmente difícil separar la afinidad por el DAT del transportador de norepinefrina (NET) e inhiben la recaptación de dopamina sola. [2] Como resultado, los inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (DRI) son raros y, en comparación, los SDRI lo son aún más.
Drogas farmaceuticas
La medifoxamina (Cledial, Gerdaxyl) es un antidepresivo que parece actuar como un SDRI así como un antagonista del receptor 5-HT 2 . [3] La sibutramina (Reductil, Meridia, Siredia, Sibutrex) es un anoréxico retirado que, como molécula in vitro, es un SNDRI pero preferentemente un SDRI, con 18,3 y 5,8 veces de preferencia por inhibir la recaptación de serotonina y dopamina sobre la noradrenalina. , respectivamente. [4] Sin embargo, los metabolitos de la sibutramina son sustancialmente más potentes y poseen diferentes proporciones de inhibición de la recaptación de monoaminas en comparación, y la sibutramina parece estar actuando in vivo principalmente como profármaco para ellos; en consecuencia, se encontró que actúa como un IRSN (73% y 54% para la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina, respectivamente) en voluntarios humanos con solo una inhibición muy débil de la recaptación de dopamina (16%). [5] [6] [7]
Sertralina
La sertralina (Zoloft) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), pero, únicamente entre la mayoría de los antidepresivos, también muestra una afinidad relativamente alta ( nanomolar ) por el DAT. [8] [9] [10] Como tal, se ha sugerido que clínicamente puede inhibir débilmente la recaptación de dopamina, [11] particularmente en dosis altas. [12] Por esta razón, la sertralina a veces se ha descrito como un SDRI. [13] Esto es relevante ya que se cree que la dopamina está involucrada en la fisiopatología de la depresión, y el aumento de la señalización dopaminérgica por la sertralina además de la serotonina puede tener beneficios adicionales contra la depresión . [12]
Tatsumi y col. (1997) encontraron K i valores de sertralina en el SERT, DAT y NET de 0,29, 25, y 420 nM, respectivamente. [8] La selectividad de la sertralina para el SERT sobre el DAT fue 86 veces mayor. [8] En cualquier caso, de la gran variedad de antidepresivos evaluados en el estudio, sertralina mostraron la afinidad más alta de todos ellos para la DAT, incluso más alta que la inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND) nomifensina (K i = 56 nM) y bupropión (K i = 520 nM). [8] [9] También se dice que la sertralina tiene una afinidad similar por el DAT que el metilfenidato NDRI . [9] Es notable que la tametralina (CP-24,441), un análogo muy cercano de la sertralina y el compuesto del que se derivó originalmente la sertralina, es un NDRI que nunca se comercializó. [14]
Se ha descubierto que dosis únicas de 50 a 200 mg de sertralina dan como resultado concentraciones plasmáticas máximas de 20 a 55 ng / ml (65 a 180 nM), [15] mientras que el tratamiento crónico con 200 mg / día de sertralina, la dosis máxima recomendada, ha se ha encontrado que da como resultado niveles plasmáticos máximos de 118 a 166 ng / ml (385 a 542 nM). [16] Sin embargo, la sertralina se une en gran medida a proteínas en el plasma , con una fracción de unión del 98,5%. [16] Por tanto, solo el 1,5% es libre y teóricamente bioactivo . [16] Sobre la base de este porcentaje, las concentraciones libres de sertralina serían 2,49 ng / mL (8,13 nM) a lo sumo, que es sólo alrededor de un tercio de la K i valor que Tatsumi et al. encontrado con sertralina en el DAT. [8] Se ha descubierto que una dosis muy alta de sertralina de 400 mg / día produce concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 250 ng / ml (816 nM). [16] Este se puede estimar a resultar en una concentración libre de 3,75 ng / ml (12,2 nM), que es todavía sólo aproximadamente la mitad de la K i de la sertralina para la DAT. [8]
Como tal, parece poco probable que la sertralina produzca una gran inhibición de la recaptación de dopamina incluso en dosis clínicamente utilizadas muy por encima de la dosis clínica máxima recomendada. [11] Esto está de acuerdo con su selectividad 86 veces mayor para el SERT sobre el DAT y, por lo tanto, el hecho de que serían necesarios niveles casi 100 veces más altos de sertralina para inhibir también la recaptación de dopamina. [11] De acuerdo, mientras que la sertralina tiene un potencial de abuso muy bajo e incluso puede ser aversiva en dosis clínicas, [17] un informe de caso de abuso de sertralina describió efectos de tipo dopaminérgico como euforia , hiperactividad mental y alucinaciones solo en una dosis 56 veces el máximo normal y 224 veces el mínimo normal. [18] Por estas razones, la inhibición significativa de la recaptación de dopamina por la sertralina en dosis clínicas es controvertida, y muchos expertos consideran que la ocupación por la sertralina del DAT no es clínicamente relevante. [19]
Productos químicos de investigación
Dos SDRI que se conocen en la investigación en la actualidad son RTI-83 y UWA-101 , [21] [22] aunque también se conocen otros compuestos relacionados. [23] [24] Basado en su estructura química , UWA-101 en realidad también puede poseer alguna actividad como agente de liberación , y si es así, a diferencia del RTI-83, no sería un SDRI en el sentido más puro y también sería un SDRA. [22] Manning y col. presentado dos de alta afinidad MAT-ligandos con buena selectividad de unión para SERT y DAT, a saber, el 4-indolilo y 1-naftilo arilalquilaminas ent -16b (K i 0.82, 3.8, 4.840 nM para SERT, DAT, NET) y ent -13b respectivamente. [25] AN-788 (NSD-788) es otro SDRI y se ha desarrollado para el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad . [26]
Ver también
- Inhibidor de la recaptación de monoaminas
- Inhibidor de la recaptación de dopamina
- Inhibidor de la recaptación de serotonina
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con los inhibidores de la recaptación de serotonina-dopamina en Wikimedia Commons