La sirtuina 6 ( SIRT6 o Sirt6 ) es una proteína desacetilasa sensible al estrés y una enzima mono-ADP ribosiltransferasa codificada por el gen SIRT6 . [5] [6] [7] SIRT6 funciona en múltiples vías moleculares relacionadas con el envejecimiento, incluida la reparación del ADN , el mantenimiento de los telómeros , la glucólisis y la inflamación . [5] SIRT6 es miembro de la familia de proteínas de las sirtuinas de mamíferos , que son homólogas a la proteína Sir2 de levadura.
SIRT6 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3K35 , 3PKI , 3PKJ , 3ZG6 |
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Identificadores |
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Alias | SIRT6 , SIR2L6, sirtuina 6 |
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Identificaciones externas | OMIM : 606211 MGI : 1354161 HomoloGene : 6924 GeneCards : SIRT6 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (humano) [1] |
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| Banda | 19p13.3 | Comienzo | 4.174.109 pb [1] |
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Final | 4.182.566 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (ratón) [2] |
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| Banda | 10 C1 | 10 39,72 cm | Comienzo | 81.621.785 pb [2] |
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Final | 81.627.797 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad dependiente de NAD de la histona desacetilasa • GO: 0001106 transcripción actividad corepressor • actividad proteína desacetilasa • zinc ion de unión • cromatina unión • unión de iones metálicos • GO: proteína 0001948 unión • actividad NAD + ADP-ribosiltransferasa • actividad hidrolasa • proteína desacetilasa dependiente de NAD Actividad • Unión de NAD + • NAD (P) + - proteína-arginina Actividad de ADP-ribosiltransferasa • Actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD (específica de H3-K9) • Actividad de histona desacetilasa
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Componente celular | • citoplasma • nucleolo • nucleoplasma • núcleo
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Proceso biológico | • regulación negativa del proceso glucolítico • homeostasis de la glucosa • regulación de la reparación de rotura de doble hebra mediante recombinación homóloga • regulación positiva de la proliferación de fibroblastos • desacetilación de proteínas • regulación negativa de la importación de glucosa • respuesta a los niveles de nutrientes • desestabilización de proteínas • célula del músculo cardíaco post-embrionario de crecimiento implicados en la morfogénesis del corazón • regulación negativa de la transcripción, de plantilla de ADN • regulación positiva de la proliferación de células madre • base de reparación por escisión • regulación negativa de la proliferación de la población de células • desacetilación de histonas • histona H3-K9 modificación • histona H3-K9 desacetilación • proteína ADP-ribosilación • regulación positiva del silenciamiento de la cromatina en los telómeros • regulación positiva del mantenimiento de los telómeros • regulación positiva de la proliferación de condrocitos • regulación positiva del ensamblaje de heterocromatina subtelomérica • regulación positiva de la ramificación de los vasos sanguíneos • regulación positiva de la proliferación de células endoteliales vasculares ción • regulación positiva de la termogénesis inducida por el frío- • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • histona H3 desacetilación
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001193285 NM_016539 NM_001321058 NM_001321059 NM_001321060
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NM_001321061 NM_001321062 NM_001321063 NM_001321064 |
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NM_001163430 NM_181586 NM_001378944 NM_001378945 |
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RefSeq (proteína) | NP_001180214 NP_001307987 NP_001307988 NP_001307989 NP_001307990
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NP_001307991 NP_001307992 NP_001307993 NP_057623 |
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NP_001156902 NP_853617 NP_001365873 NP_001365874 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 4,17 - 4,18 Mb | Crónicas 10: 81,62 - 81,63 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Los estudios en ratones han revelado que Sirt6 es esencial para el desarrollo y la supervivencia posparto. Los ratones knock-out de Sirt6 , en los que se ha alterado el gen que codifica Sirt6, presentan una progeria grave o síndrome de envejecimiento prematuro, caracterizado por curvatura de la columna, encanecimiento del pelaje, linfopenia y niveles bajos de glucosa en sangre. [8] La vida útil de los ratones knock-out Sirt6 es típicamente de uno a tres meses, dependiendo de la cepa en la que se ha eliminado el gen Sirt6. Por el contrario, los ratones de tipo salvaje, que retienen la expresión de Sirt6, exhiben una vida útil máxima de dos a cuatro años. [8]
Los ratones que han sido modificados genéticamente para sobreexpresar o producir más proteína Sirt6 exhiben una vida útil máxima prolongada. Esta extensión de la vida útil, de alrededor del 15 al 16 por ciento, se observa solo en ratones machos. [9] La regulación recíproca entre SIRT6 y miARN-122 controla el metabolismo hepático y predice el pronóstico del hepatocarcinoma mediante un estudio del laboratorio de Haim Cohen con ratones. encontraron que SIRT6 y miR-122 regulan negativamente la expresión del otro. El estudio encontró que SIRT6 actúa como un supresor de tumores que bloquea el efecto Warburg en las células cancerosas. [10]
SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina que se requiere para la reparación por escisión de base normal y la reparación de rotura de doble hebra del daño del ADN en células de mamíferos. [11] [12] La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a anomalías que se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento. [11] Un estudio de 18 especies de roedores mostró que la longevidad de la especie se correlacionó con la eficiencia de la enzima SIRT6. [12]
SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante el proceso de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [13] SIRT6 estabiliza la proteína de reparación DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de DNA) en los sitios de daño de la cromatina. [14]
A medida que los fibroblastos humanos normales se replican y progresan hacia la senescencia replicativa, la capacidad de experimentar una reparación recombinacional homóloga (HRR) disminuye. [15] Sin embargo, la sobreexpresión de SIRT6 en células de "mediana edad" y pre-senescentes estimula fuertemente la HRR. [15] Este efecto depende de la actividad de ribosilación mono-ADP de la poli (ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ). SIRT6 también rescata la disminución en la reparación por escisión de bases de fibroblastos humanos envejecidos de una manera dependiente de PARP1. [16] Estos hallazgos sugieren que la expresión de SIRT6 puede ralentizar el proceso de envejecimiento al facilitar la reparación del ADN (ver la teoría del envejecimiento del daño del ADN ).
La relevancia médica y terapéutica de SIRT6 en humanos sigue sin estar clara. SIRT6 puede ser un objetivo farmacológico atractivo para la activación farmacológica en varias enfermedades. [17] Debido a que SIRT6 atenúa la glucólisis y la inflamación, el gen es de interés médico en el contexto de varias enfermedades, incluidas la diabetes y la artritis . [18] Varios estudios han indicado que SIRT6 se inactiva selectivamente durante la oncogénesis en una variedad de tipos de tumores al inducir la glucólisis ( efecto Warburg) . [19]
La actividad de desacetilación de Sirt6 puede ser estimulada por altas concentraciones (varios cientos de micromolar) de ácidos grasos, [20] y más potente por una primera serie de activadores sintéticos basados en un andamio de pirrolo [1,2-a] quinoxalina. [21] Las estructuras cristalinas de los complejos Sirt6 / activador muestran que los compuestos explotan un bolsillo específico de SIRT6 en el canal de unión del sustrato acilo de la enzima. [21] Entre muchas antocianidinas estudiadas, la cianidina estimuló con mayor potencia la actividad del SIRT6. [13]