Un veneno del huso , también conocido como toxina del huso , es un veneno que interrumpe la división celular al afectar los hilos de proteínas que conectan las regiones del centrómero de los cromosomas , conocidos como husos. Los venenos del huso detienen efectivamente la producción de nuevas células al interrumpir la fase de mitosis de la división celular en el punto de control del ensamblaje del huso (SAC). Sin embargo, por numerosos y variados que sean, los venenos del huso aún no son 100% efectivos para acabar con la formación de tumores ( neoplasias ). [1]Aunque no es 100% efectivo, se ha encontrado una eficacia terapéutica sustancial en este tipo de tratamientos quimioterapéuticos. El huso mitótico está compuesto por microtúbulos (tubulina polimerizada) que ayudan, junto con proteínas reguladoras ; unos a otros en la actividad de segregar apropiadamente los cromosomas replicados . Ciertos compuestos que afectan al huso mitótico han demostrado ser muy eficaces contra tumores sólidos y neoplasias hematológicas.
Dos familias específicas de agentes antimitóticos , los alcaloides de la vinca y los taxanos , interrumpen la división celular mediante la agitación de la dinámica de los microtúbulos . Los alcaloides de la vinca actúan inhibiendo la polimerización de la tubulina en microtúbulos , lo que da como resultado la detención de G2 / M dentro del ciclo celular y, finalmente, la muerte celular. Por el contrario, los taxanos detienen el ciclo celular mitótico estabilizando los microtúbulos contra la despolimerización . Aunque existen muchas otras proteínas del huso que podrían ser el objetivo de nuevos quimioterapéuticos , los agentes que se unen a la tubulina son los únicos tipos en uso clínico. Los agentes que afectan la proteína kinesina motora están comenzando a ingresar en ensayos clínicos. [2] Otro tipo, el paclitaxel , actúa uniéndose a la tubulina dentro de los microtúbulos existentes . A continuación, estabiliza el polímero .
Punto de control de montaje del husillo (SAC)
Normalmente, las células duplican su material genético y luego producen dos células hijas iguales. La manipulación de este sistema de distribución estrictamente monitoreado puede resultar en la producción de contenido cromosómico irregular , dentro de cada célula, comúnmente conocida como aneuploidía . Las células han desarrollado varios puntos de control para realizar la mitosis con gran precisión. Las primeras investigaciones concluyeron que los venenos del huso, insertados en las células, causaron una reducción considerable en el número de células que salieron de la mitosis , mientras que el número de células que entraron en la mitosis aumentó drásticamente. Se descubrió que el SAC es la vía de señalización clave para el paro mitótico. La división precisa de los cromosomas es la responsabilidad principal de SAC. Su origen proviene de los cinetocoros , proteínas que ayudan a unir el ADN y los microtúbulos en las cromátidas . Solo se requiere un cinetocoro independiente para alimentar una respuesta que finalmente bloquea la progresión del ciclo celular. El resultado final es que cada cromosoma se une al huso en la etapa inicial de la anafase .
Mitosis
Durante la mitosis normal , el SAC está activo durante unos minutos. Durante este período, los microtúbulos del huso se adhieren a los cromosomas y rectifican cualquier unión incorrecta. Los niveles altos de ciclina B también se mantienen mediante la inhibición de una ubiquitina ligasa E3 que normalmente busca la ciclina B para su degradación. Esta ligasa en particular se denomina complejo promotor de anafase (APC / C) o ciclosoma . Cuando se inhibe la APC / C, el SAC mantiene altos los niveles de ciclina B y, en última instancia, protege a la quinasa dependiente de ciclina (CDK1). La mitosis es provocada por la activación de (CDK1) por la ciclina B. Después de la confirmación de la unión adecuada de todos los cromosomas, el SAC se apaga y se produce la degradación de la ciclina B por medio de (APC / C). Los venenos del huso, por el contrario, inhiben los cinetocoros durante la mitosis y evitan que formen uniones adecuadas a los microtúbulos del huso. Se produce una activación permanente del SAC junto con un paro mitótico que dura varias horas. Estas células saldrán de la mitosis por una vía diferente que no es normal para la mitosis o se apoderarán . [3]
Ejemplos de
Algunos venenos de huso:
- Mebendazol
- Colchicina
- Griseofulvina
- Alcaloides de la vinca
- Paclitaxel (Taxol)
Ver también
- Taxano
- Inhibidor mitótico
Referencias
- ^ Madera KW, Cornwell WD, Jackson JR. (2001) Pasado y futuro del huso mitótico como diana oncológica. Opinión actual en farmacología. 1: 370–377. [PubMed]
- ^ Noelle S. Williams, Anthony WG Burgett, Ashley S. Atkins, Xiaodong Wang, Patrick G. Harran y Steven L. McKnight. Actas de la Academia Nacional de Ciencias - EE.UU. 2007 13 de febrero; 104 (7): 2074-2079.
- ^ Matson, Daniel R. y Stukenberg, P. Todd (2011). Venenos del huso y destino celular: una historia de dos caminos. Invenciones moleculares, abril de 2011, 11 (2): 141-50.