El genoma y las proteínas del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) han sido objeto de una extensa investigación desde el descubrimiento del virus en 1983. [1] [2] "En la búsqueda del agente causal, inicialmente se creyó que el virus era una forma del virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), que en ese momento se sabía que afectaba el sistema inmunológico humano y causaba ciertas leucemias. Sin embargo, los investigadores del Instituto Pasteur de París aislaron un retrovirus previamente desconocido y genéticamente distinto en pacientes con SIDA, que más tarde se denominó VIH ". [3] Cada virión comprende una envoltura viral.y matriz asociada que encierra una cápside , que a su vez encierra dos copias del genoma de ARN monocatenario y varias enzimas . El descubrimiento del virus en sí se produjo dos años después del informe de los primeros casos importantes de enfermedades asociadas al sida. [4] [5]
Estructura
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La secuencia completa del genoma del VIH-1, extraída de viriones infecciosos, se ha resuelto con resolución de un solo nucleótido. [6] El genoma del VIH codifica una pequeña cantidad de proteínas virales, estableciendo invariablemente asociaciones cooperativas entre las proteínas del VIH y entre el VIH y las proteínas del huésped, para invadir las células del huésped y secuestrar sus mecanismos internos. [7] El VIH tiene una estructura diferente a la de otros retrovirus . El virión del VIH tiene ~ 100 nm de diámetro. Su región más interna consiste en un núcleo en forma de cono que incluye dos copias del genoma del ssRNA (sentido positivo), las enzimas transcriptasa inversa, integrasa y proteasa, algunas proteínas menores y la proteína del núcleo principal. [8] El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica 8 proteínas virales que desempeñan funciones esenciales durante el ciclo de vida del VIH. [7]
El VIH-1 está compuesto por dos copias de ARN monocatenario de sentido positivo , sin empalmar y no unido covalentemente encerrado por una cápside cónica compuesta por la proteína viral p24 , típica de los lentivirus . [9] [10] Las dos copias de las cadenas de ARN son vitales para contribuir a la recombinación del VIH-1, que ocurre durante la transcripción inversa de la replicación viral. La contención de dos copias de ARN monocatenario dentro de un virión pero la producción de un solo provirus de ADN se denomina pseudodiploidía. [11] El componente de ARN tiene 9749 nucleótidos de longitud [12] [13] y tiene una tapa de 5 ' (Gppp), una cola de poli (A) de 3' y muchos marcos de lectura abiertos (ORF). [14] Las proteínas estructurales virales están codificadas por ORF largos, mientras que los ORF más pequeños codifican reguladores del ciclo de vida viral: unión, fusión de membranas, replicación y ensamblaje. [14]
El ARN monocatenario está fuertemente unido a las proteínas de la nucleocápside p7 , la proteína de ensamblaje tardío p6 y las enzimas esenciales para el desarrollo del virión, como la transcriptasa inversa y la integrasa . El ARNt de lisina es el cebador de la transcriptasa inversa dependiente de magnesio. [9] La nucleocápside se asocia con el ARN genómico (una molécula por hexámero) y protege al ARN de la digestión por las nucleasas . También encerrados dentro de la partícula de virión están Vif , Vpr , Nef y proteasa viral . [ citación necesitada ] La envoltura del virión está formada por una membrana plasmática de origen de la célula huésped, que está sostenida por una matriz compuesta por la proteína viral p17, lo que garantiza la integridad de la partícula del virión. En la superficie del virión se puede encontrar un número limitado de la glicoproteína de la envoltura (Env) del VIH, un trímero formado por heterodímeros de gp120 y gp41 . Env es responsable de unirse a su receptor principal del huésped, CD4, y su correceptor (principalmente CCR5 o CXCR4 ), lo que lleva a la entrada viral en su célula diana. [15]
Como las únicas proteínas en la superficie del virus, las glicoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41) son los principales objetivos de los esfuerzos de la vacuna contra el VIH . [16] Más de la mitad de la masa de la espiga sobre trimérico es glicanos N-ligados . La densidad es alta ya que los glucanos protegen la proteína viral subyacente de la neutralización por anticuerpos. Esta es una de las moléculas más densamente glicosiladas conocidas y la densidad es suficientemente alta para evitar el proceso de maduración normal de los glicanos durante la biogénesis en el aparato endoplásmico y de Golgi. [17] [18] Por lo tanto, la mayoría de los glicanos se estancan como glicanos inmaduros con alto contenido de manosa que normalmente no están presentes en las glicoproteínas humanas secretadas o de la superficie celular. [19] El procesamiento inusual y la alta densidad significa que casi todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se han identificado hasta ahora (de un subconjunto de pacientes que han estado infectados durante muchos meses o años) se unen o están adaptados para hacer frente a estos envoltorios. glucanos. [20]
La estructura molecular del pico viral se ha determinado ahora mediante cristalografía de rayos X [21] y microscopía crioelectrónica. [22] Estos avances en biología estructural fueron posibles gracias al desarrollo de formas recombinantes estables del pico viral mediante la introducción de un enlace disulfuro entre subunidades y una mutación de isoleucina a prolina en gp41. [23] Los denominados trímeros SOSIP no solo reproducen las propiedades antigénicas del pico viral nativo, sino que también muestran el mismo grado de glucanos inmaduros que se presentan en el virus nativo. [24] Los picos virales triméricos recombinantes son candidatos de vacuna prometedores, ya que muestran menos epítopos no neutralizantes que la gp120 monomérica recombinante, que actúa para suprimir la respuesta inmune a los epítopos diana. [25]
Organización del genoma
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El VIH tiene varios genes principales que codifican proteínas estructurales que se encuentran en todos los retrovirus, así como varios genes no estructurales ("accesorios") exclusivos del VIH. [26] El genoma del VIH contiene nueve genes que codifican quince proteínas virales. [27] Estos se sintetizan como poliproteínas que producen proteínas para el interior del virión, llamadas Gag, antígeno específico de grupo; las enzimas virales (Pol, polimerasa) o las glicoproteínas del virión env (envoltura). [28] Además de estos, el VIH codifica proteínas que también tienen ciertas funciones reguladoras y auxiliares. [28] El VIH-1 tiene dos elementos reguladores importantes: Tat y Rev y pocas proteínas accesorias importantes como Nef, Vpr, Vif y Vpu que no son esenciales para la replicación en ciertos tejidos. [28] El gen gag proporciona la infraestructura física básica del virus, y pol proporciona el mecanismo básico por el cual los retrovirus se reproducen, mientras que los otros ayudan al VIH a entrar en la célula huésped y mejorar su reproducción. Aunque pueden estar alterados por mutación, todos estos genes, excepto tev, existen en todas las variantes conocidas del VIH; ver Variabilidad genética del VIH . [ cita requerida ]
El VIH emplea un sofisticado sistema de empalme diferencial de ARN para obtener nueve productos génicos diferentes de un genoma de menos de 10 kb. [29] El VIH tiene una transcripción genómica sin empalmar de 9.2 kb que codifica los precursores de gag y pol; un solo empalme de 4,5 kb que codifica env, Vif, Vpr y Vpu y un ARNm de 2 kb con empalme múltiple que codifica Tat, Rev y Nef. [29]
Clase | Nombre del gen | Productos proteicos primarios | Productos proteicos procesados |
---|---|---|---|
Proteínas estructurales virales | mordaza | Poliproteína mordaza | MA, CA, SP1, NC, SP2, P6 |
pol | Poliproteína pol | RT, RNasa H, IN, PR | |
env | gp160 | gp120, gp41 | |
Elementos regulatorios esenciales | hacer encaje | Hacer encaje | |
Rvdo | Rvdo | ||
Proteínas reguladoras accesorias | nef | Nef | |
vpr | Vpr | ||
vif | Vif | ||
vpu | Vpu |
Proteínas estructurales virales
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- gag (antígeno específico de grupo) codifica la poliproteína gag precursoraque es procesada por la proteasa viral durante la maduración a MA ( proteína de matriz , p17); CA (proteína de la cápside, p24 ); SP1 (péptido espaciador 1, p2); NC (proteína nucleocápsida, p7); SP2 (péptido espaciador 2, p1) y proteína P6. [30]
- pol codifica para las enzimas virales transcriptasa inversa (RT) y RNasa H, integrasa (IN) y proteasa del VIH (PR). [28] Se requiere la proteasa del VIH para escindir la poliproteína precursora Gag para producir proteínas estructurales, se requiere RT para transcribir el ADN a partir de la plantilla de ARN, y se requiere IN para integrar el ADN viral de doble hebra en el genoma del huésped. [26]
- env (para "envoltura") codifica para gp160 , que es escindida por una proteasa del huésped, furina , dentro del retículo endoplásmico de la célula huésped. El procesamiento postraduccional produce una glicoproteína de superficie, gp120 o SU, que se une a losreceptores CD4 presentes en los linfocitos, y gp41 o TM, que se incrusta en la envoltura viral para permitir que el virus se adhiera y se fusione con las células diana. [26] [30]
Elementos regulatorios esenciales
- tat (trans-activador del VIH) juega un papel importante en la regulación de la transcripción inversa del ARN del genoma viral, asegurando una síntesis eficiente de los ARNm virales y regulando la liberación de viriones de las células infectadas. [28] Tat se expresa como Tat de un exón de 72 aminoácidos, así como Tat de dos exones de 86-101 aminoácidos, y desempeña un papel importante en las primeras etapas de la infección por VIH. Tat (14-15 kDa) se une a laestructura secundaria de tallo-bucle de ARN genómico abultadocerca de la región 5 'LTR que forma el elemento de respuesta de transactivación (TAR) . [9] [28]
- rev (regulador de la expresión de las proteínas del virión): la proteína Rev se une al genoma viral a través de unmotivo de unión al ARN rico en arginina que también actúa como NLS ( señales de localización nuclear ), necesario para el transporte de Rev al núcleo desde el citosol durante la replicación viral. [28] Rev reconoce una estructura compleja de tallo-bucle del ARNm env ubicada en el intrón que separa el exón codificante de Tat y Rev, conocido como el elemento de respuesta al VIH Rev (RRE). [9] [28] Rev es importante para la síntesis de las principales proteínas virales y, por lo tanto, es esencial para la replicación viral. [ cita requerida ]
Proteínas reguladoras accesorias
- vpr (proteína lentivirus R): Vpr es una proteína reguladora de transporte nucleocitoplasmático asociada a viriones. [28] Se cree que juega un papel importante en la replicación del virus, específicamente, la importación nuclear del complejo de preintegración. Vpr también parece hacer que sus células huésped detengan su ciclo celular en la fase G2. Esta detención activa la maquinaria de reparación del ADN del huésped que puede permitir la integración del ADN viral. [9] El VIH-2 y el VIS codifican una proteína adicional relacionada con Vpr llamada Vpx que funciona en asociación con Vpr. [28]
- vif - Vif es una fosfoproteína de 23 kDa altamente conservada, importante para la infectividad de los viriones del VIH-1, según el tipo de célula. [9] Se ha descubierto que el VIH-1 requiere que Vif sintetice virus infecciosos en linfocitos, macrófagos y ciertas líneas celulares humanas. No parece requerir Vif para el mismo proceso encélulas HeLa o células COS , entre otras. [28]
- nef - Nef, factor negativo, es una fosfoproteína asociada a la membrana miristoilada N-terminal. Participa en múltiples funciones durante el ciclo de replicación del virus. Se cree que juega un papel importante en la apoptosis celular y aumenta la infectividad del virus. [28]
- vpu (proteína viral U): la Vpu es específica del VIH-1. Es una fosfoproteína de membrana integral oligomérica de clase I con numerosas funciones biológicas. Vpu está involucrado en ladegradación de CD4 que involucra lavía del proteasoma de ubiquitina, así como en la liberación exitosa de viriones de las células infectadas. [9] [28]
- tev : este gen solo está presente en unos pocos aislados de VIH-1. Es una fusión de partes de los genes tat , env y rev , y codifica una proteína con algunas de las propiedades de tat , pero pocas o ninguna de las propiedades de rev . [31]
Estructura secundaria de ARN
Vástago de VIH pol-1 | |
---|---|
![]() Estructura secundaria prevista del bucle del tallo pol-1 del VIH | |
Identificadores | |
Símbolo | pol |
Rfam | RF01418 |
Otros datos | |
Tipo de ARN | Cis-reg |
Estructuras PDB | PDBe |
Se han identificado varios elementos de estructura secundaria conservados dentro del genoma del ARN del VIH . La estructura 5'UTR consta de una serie de estructuras de vástago-bucle conectadas por pequeños enlazadores. [10] Estos bucles madre (5 'a 3') incluyen el elemento de la región de trans-activación (TAR), la señal de poliadenilación 5 '[poli (A)], el PBS, el DIS, el SD principal y la horquilla ψ estructura ubicada dentro del extremo 5 'del genoma y el elemento de respuesta Rev VIH (RRE) dentro del gen env. [10] [32] [33] Otra estructura de ARN que se ha identificado es el bucle 3 del tallo gag (GSL3) , que se cree que está involucrado en el empaquetamiento viral. [34] [35] Se ha propuesto que las estructuras secundarias de ARN afectan el ciclo de vida del VIH al alterar la función de la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa , aunque no se ha asignado una función a todos los elementos identificados. [ cita requerida ]
Se ha demostrado que una estructura secundaria de ARN determinada por análisis SHAPE contiene tres bucles de tallo y está ubicada entre los genes de la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que este ARN regulador cis se conserva en toda la familia del VIH y se cree que influye en el ciclo de vida viral. [36]
Lazo V3
El tercer bucle variable o bucle V3 es una parte o región del virus de inmunodeficiencia humana . El bucle V3 de la glicoproteína de la envoltura del viron, gp120 , le permite infectar células inmunitarias humanas al unirse a un receptor de citocina en la célula inmunitaria humana diana, como una célula CCR5 o una célula CXCR4 , dependiendo de la cepa del VIH . [37] La glicoproteína de la envoltura (Env) gp 120/41 es esencial para la entrada del VIH-1 en las células. Env sirve como un objetivo molecular de un medicamento que trata a personas con infección por VIH-1 y una fuente de inmunógeno para desarrollar la vacuna contra el SIDA. Sin embargo, la estructura del trímero Env funcional sigue siendo difícil de alcanzar. [38]
Ver también
- Investigación sobre el VIH / SIDA
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de rfam para el vástago de VIH pol-1
- Modelo 3D del virión VIH1 completo
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