Subtelómero
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Los subtelómeros son segmentos de ADN entre los casquetes teloméricos y la cromatina.

Estructura

Los telómeros son proteínas especializadas : construcciones de ADN presentes en los extremos de los cromosomas eucariotas , que les impiden la degradación y la fusión cromosómica de un extremo a otro . La mayor parte del ADN telomérico de vertebrados consta de n repeticiones largas ( T T A G G G ) de longitud variable, a menudo alrededor de 3-20 kb. Los subtelómeros son segmentos de ADN entre los casquetes teloméricos y la cromatina . Cada cromosoma tiene dos subtelómeros inmediatamente adyacentes a las n repeticiones largas (TTAGGG). Los subtelómeros se consideran los más distales (más alejados del centrómero) región de ADN único en un cromosoma, y ​​son mosaicos inusualmente dinámicos y variables de bloques de secuencia multicromosómicos. Los subtélómeros de especies tan diversas como los humanos, Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster y Saccharomyces cerevisiae son estructuralmente similares en el sentido de que están compuestos de varios elementos repetidos, pero la extensión de los subtélómeros y la secuencia de los elementos varían mucho entre organismos. [1] En levadura ( S. cerevisiae), los subtelómeros se componen de dos dominios: los dominios proximal y distal (telomérico). Los dos dominios difieren en el contenido de la secuencia y el grado de homología con otros extremos del cromosoma, y ​​a menudo están separados por un tramo de repeticiones de telómeros degenerados (TTAGGG) y un elemento llamado 'núcleo X', que se encuentra en todos los extremos del cromosoma y contiene un secuencia de replicación autónoma (ARS) y un sitio de unión ABF1. [2] [3] El dominio proximal se compone de duplicaciones intercromosómicas variables (<1-30 kb ); esta región puede contener genes como Pho , Mel y Mal . [4]El dominio distal se compone de 0-4 copias en tándem del elemento Y 'altamente conservado; el número y la distribución cromosómica de los elementos Y 'varía entre las cepas de levadura. [5] Entre el núcleo X y el elemento Y 'o el núcleo X y la secuencia TTAGGG, a menudo hay un conjunto de 4 elementos de repetición subtelomérica (STR): STR-A, STR-B, STR-C y STR-D que consiste de múltiples copias del motivo telomérico de vertebrados TTAGGG. [6] Esta estructura de dos dominios es notablemente similar a la estructura de los subtelómeros en los cromosomas humanos 20p, 4q y 18p en los que los dominios subteloméricos proximales y distales están separados por un tramo de repeticiones de TTAGGG degeneradas, pero la imagen que surge de los estudios de los subtelómeros de otros cromosomas humanos indica que el modelo de dos dominios no se aplica universalmente.[1]

Propiedades

Esta estructura con secuencias repetidas es responsable de frecuentes eventos de duplicación, que crean nuevos genes, y eventos de recombinación, en el origen de la diversidad de combinaciones. Estas propiedades generan diversidad a escala individual y, por tanto, contribuyen a la adaptación de los organismos a sus entornos. Por ejemplo, en Plasmodium falciparum durante la interfase de la etapa eritrocítica , las extremidades cromosómicas se agrupan en la periferia del núcleo celular, donde experimentan una deleción frecuente y un efecto de posición de los telómeros (TPE). Este evento, además de la expansión y deleción de las repeticiones subteloméricas, da lugar a polimorfismos del tamaño de los cromosomas y, por lo tanto, los subtelómeros se someten a procesos epigenéticos.y controles genéticos. Debido a las propiedades de los subtelómeros, Plasmodium falciparum evade la inmunidad del huésped al variar el carácter antigénico y adhesivo de los eritrocitos infectados (ver Transcripciones subteloméricas). [7] [8]

Variaciones

La variación de las regiones subteloméricas es principalmente una variación en los STR, debido a la recombinación de tramos a gran escala delimitados por secuencias repetidas de tipo n (TTAGGG), que desempeñan un papel importante en la recombinación y la transcripción. Por tanto, se observan diferencias de haplotipo (variantes de secuencia de ADN) y de longitud entre individuos.

Transcripciones subteloméricas

Las transcripciones subteloméricas son pseudogenes (genes transcritos que producen secuencias de ARN no traducidas a proteínas) y familias de genes . En los seres humanos, codifican receptores olfativos , cadenas pesadas de inmunoglobulinas y proteínas con dedos de zinc . En otras especies, varios parásitos como Plasmodium y Trypanosoma brucei han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión para adaptarse al entorno hostil planteado por el huésped, como exponer antígenos de superficie variables.para escapar del sistema inmunológico. Los genes que codifican antígenos de superficie en estos organismos se encuentran en regiones subteloméricas, y se ha especulado que esta ubicación preferida facilita el cambio y la expresión de genes, y la generación de nuevas variantes. [9] [10] Por ejemplo, los genes que pertenecen a la familia var en Plasmodium falciparum (agente de la malaria) se localizan principalmente en regiones subteloméricas. La variación antigénica está orquestada por factores epigenéticos, incluida la transcripción var monoalélica en dominios espaciales separados en la periferia nuclear ( poro nuclear ), marcas de histonas diferenciales en genes var idénticos y silenciamiento de var mediado por telómeros.heterocromatina . Otros factores, como el ARN no codificante producido en regiones subteloméricas adyacentes o dentro de los genes var , también pueden contribuir a la variación antigénica . [11] [12] En Trypanosoma brucei (agente de la enfermedad del sueño), la variación antigénica de la glucoproteína de superficie variable (VSG) es un mecanismo relevante utilizado por el parásito para evadir el sistema inmunológico del huésped. La expresión de VSG es exclusivamente subtelomérica y se produce por activación in situ de un gen de VSG silencioso o por reordenamiento del ADN que inserta una copia silenciosa interna de un gen de VSG en un sitio de expresión telomérico activo. Para contrastar con Plasmodium falciparum , en Trypanosoma brucei, la variación antigénica está orquestada por factores epigenéticos y genéticos. [13] [14]

En Pneumocystis jirovecii, la familia de genes de la glicoproteína de superficie principal (MSG) causa variación antigénica. Los genes MSG son como cajas en los extremos de los cromosomas, y solo se transcribe el gen MSG en el locus único UCS (secuencia conservada aguas arriba) . Diferentes genes de MSG pueden ocupar el sitio de expresión (UCS), lo que sugiere que la recombinación puede tomar un gen de un grupo de donantes silenciosos e instalarlo en el sitio de expresión, posiblemente a través de cruces , activando la transcripción de un nuevo gen de MSG y cambiando el antígeno de superficie. de Pneumocystis jirovecii. El cambio en el sitio de expresión probablemente se ve facilitado por las ubicaciones subteloméricas de genes MSG expresados ​​y silenciosos. Una segunda familia de genes subteloméricos, MSR, no está estrictamente regulada a nivel transcripcional, pero puede contribuir a la diversidad fenotípica. La variación antigénica en P. jirovecii está dominada por la regulación genética. [15] [16]

Implicación patológica

La pérdida de ADN telomérico a través de ciclos repetidos de división celular se asocia con la senescencia o el envejecimiento de las células somáticas. Por el contrario, la línea germinal y las células cancerosas poseen una enzima, la telomerasa , que previene la degradación de los telómeros y mantiene la integridad de los telómeros, lo que hace que estos tipos de células tengan una vida muy larga.

En humanos, el papel de los trastornos subteloméricos se demuestra en la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), la enfermedad de Alzheimer y enfermedades sindrómicas peculiares ( malformaciones y retraso mental). Por ejemplo, la FSHD está asociada con una deleción en la región subtelomérica del cromosoma 4q. Una serie de repeticiones de 10 a> 100 kb se localiza en el subtelómero 4q normal, pero los pacientes con FSHD tienen sólo 1 a 10 unidades repetidas. Se cree que esta deleción causa enfermedad debido a un efecto de posición que influye en la transcripción de genes cercanos, más que a través de la pérdida de la matriz repetida en sí. [1]

Ventajas y efectos

Los subtelómeros son homólogos a otros subtelómeros que se encuentran en diferentes cromosomas y son un tipo de elemento transponible , segmentos de ADN que pueden moverse por el genoma. Aunque los subtélómeros son pseudogenes y no codifican proteínas, proporcionan una ventaja evolutiva al diversificar los genes. La duplicación, recombinación y supresión de subtelómeros permiten la creación de nuevos genes y nuevas propiedades cromosómicas. [1] Las ventajas de los subtelómeros se han estudiado en diferentes especies como Plasmodium falciparum , [1] Drosophila melanogaster , [1] y Saccharomyces cerevisiae , [1]ya que tienen elementos genéticos similares a los humanos, sin tener en cuenta la longitud y la secuencia. [1] Los subtelómeros podrían tener el mismo papel en las plantas, ya que se ha encontrado la misma ventaja en una planta de frijol común conocida como Phaseolus vulgaris . [17]

Las diferentes variedades de subtelómeros se reordenan con frecuencia durante la recombinación meiótica y mitótica, lo que indica que los subtelómeros se mezclan con frecuencia, lo que provoca cambios genéticos nuevos y rápidos en los cromosomas. [1] En Saccharomyces cerevisiae , la región de 15 kb del cromosoma 7L en los subtelómeros mantuvo la viabilidad celular en la eliminación de la telomerasa, mientras que la eliminación de los últimos 15 kb aumentó la senescencia cromosómica . [18] El nocaut de los subtelómeros en las células de la levadura de fisión, Schizosaccharomyces pombe , no impide que ocurran la mitosis y la meiosis, lo que indica que los subtelómeros no son necesarios para la división celular. [19]Aún no son necesarios para la procesión de la mitosis y la meiosis, los subtelómeros aprovechan la recombinación del ADN celular. La desactivación de los subtelómeros en las células de Schizosaccharomyces pombe no afecta la regulación de múltiples respuestas al estrés cuando se tratan con altas dosis de hidroxiurea , camptotecina , radiación ultravioleta y tiabendazol . [19] La eliminación de los subtelómeros en las células de Schizosaccharomyces pombe no afectó la longitud de los telómeros, lo que indica que no desempeñan ningún papel en la regulación de la longitud. [19] Sin embargo, los subtelómeros influyen fuertemente en el tiempo de replicación de los telómeros. [20]La eliminación de los subtelómeros en las células de Schizosaccharomyces pombe después de la pérdida de telomerasa no afecta la supervivencia celular, lo que indica que los subtelómeros no son necesarios para la supervivencia celular. [19] Una explicación de por qué los subtélómeros no son necesarios después de la pérdida de la telomerasa es porque los cromosomas pueden utilizar la circularización intra o intercromosómica [21] o HAATI [22] para mantener la estabilización cromosómica. Sin embargo, el uso de circularización intercromosómica genera inestabilidad cromosómica al crear dos centrómeros.en un solo cromosoma, causando rotura cromosómica durante la mitosis. En respuesta a esto, el cromosoma podría inducir la inactivación del centrómero para impedir la formación de dos centrómeros, pero esto induciría la formación de heterocromatina en los centrómeros. La heterocromatina puede ser perjudicial si llega a un lugar en el que se supone que no debe estar. Los subtelómeros son responsables de bloquear la entrada de heterocromatina en la eucromatina.región. Los subtelómeros pueden mitigar los efectos de la invasión de heterocromatina, distribuyendo heterocromatina alrededor de los extremos de los subtelómeros. Sin subtelómeros, la heterocromatina se esparciría por la región de los subtelómeros, acercándose demasiado a genes importantes. A esta distancia, la heterocromatina puede silenciar genes cercanos, lo que resulta en una mayor sensibilidad al estrés osmótico . [19]

Los subtelómeros realizan funciones esenciales con la proteína Shugoshin . Shugoshin es una proteína centrómera para la segregación cromosómica durante la meiosis y la mitosis. Hay dos tipos de proteína Shugoshin: SGOL1 y SGOL2 . Sgo1 solo se expresa en la meiosis 1 para la cohesión centromérica de los cromosomas hermanos, [23]mientras que Sgo2, expresado en meiosis y mitosis, es responsable de la segregación de los cromosomas en los centrómeros en la fase M. En la levadura de fisión, Sgo2 se localiza no solo en centrómeros, sino también en subtelómeros. Sgo2 interactúa con los subtelómeros durante la interfase; en la mitad de la fase G2 y juega un papel importante en la formación de un "botón", que es un cuerpo de cromatina altamente condensado. Sgo2 permanece en los subtelómeros, cuyas células carecen de ADN telómero. Sgo2 reprime la expresión de genes subteloméricos que se encuentran en una vía de paso diferente de la heterocromatina mediada por H3K9me3 -Swi6. Sgo2 también tiene efectos represivos para la sincronización de la replicación de los subtelómeros al suprimir Sld3, [24] un factor de replicación, al comienzo de la replicación. [25] Por lo tanto, Sgo2 regula las expresiones génicas y la replicación para garantizar la expresión génica subtelomérica adecuada y el tiempo de replicación.

Análisis

El análisis de subtelómeros, especialmente la secuenciación y el perfil de los subtélómeros de pacientes, es difícil debido a las secuencias repetidas, la longitud de los tramos y la falta de bases de datos sobre el tema.

[ investigación original? ]

Referencias

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enlaces externos

  • El flujo de información genética [ enlace muerto ] —archivo PDF. Ver tabla 5.5
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