La trombofilia (a veces denominada hipercoagulabilidad o estado protrombótico ) es una anomalía de la coagulación sanguínea que aumenta el riesgo de trombosis (coágulos de sangre en los vasos sanguíneos). [1] [2] Estas anomalías se pueden identificar en el 50% de las personas que tienen un episodio de trombosis (como trombosis venosa profunda en la pierna) que no fue provocado por otras causas. [3] Una proporción significativa de la población tiene una anomalía trombofílica detectable, pero la mayoría de ellos desarrollan trombosis solo en presencia de un factor de riesgo adicional. [2]
Trombofilia | |
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Una imagen de ultrasonido que muestra un coágulo de sangre en la vena femoral común izquierda. | |
Especialidad | Hematología |
No existe un tratamiento específico para la mayoría de las trombofilias, pero los episodios recurrentes de trombosis pueden ser una indicación de anticoagulación preventiva a largo plazo . [2] La primera forma importante de trombofilia identificada por la ciencia médica, la deficiencia de antitrombina , se identificó en 1965, mientras que las anomalías más comunes (incluido el factor V Leiden ) se describieron en la década de 1990. [4] [5]
Signos y síntomas
Las afecciones más comunes asociadas con la trombofilia son la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), que se denominan colectivamente tromboembolismo venoso (TEV). La TVP generalmente ocurre en las piernas y se caracteriza por dolor, hinchazón y enrojecimiento de la extremidad. Puede provocar hinchazón y pesadez a largo plazo debido al daño de las válvulas en las venas. [6] El coágulo también puede desprenderse y migrar ( embolizar ) a las arterias en los pulmones. Dependiendo del tamaño y la ubicación del coágulo, esto puede provocar dificultad para respirar repentina , dolor en el pecho , palpitaciones y puede complicarse con colapso , shock y paro cardíaco . [2] [7]
La trombosis venosa también puede ocurrir en lugares más inusuales: en las venas del cerebro , hígado ( trombosis de la vena porta y trombosis de la vena hepática ), vena mesentérica , riñón ( trombosis de la vena renal ) y las venas de los brazos . [2] No está tan bien establecido si la trombofilia también aumenta el riesgo de trombosis arterial (que es la causa subyacente de los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ). [2] [8] [9]
La trombofilia se ha relacionado con aborto involuntario recurrente , [10] y, posiblemente, diversas complicaciones del embarazo tales como la restricción del crecimiento intrauterino , parto muerto , severa pre-eclampsia y desprendimiento prematuro de placenta . [2]
La deficiencia de proteína C puede causar púrpura fulminante , un grave trastorno de la coagulación en el recién nacido que provoca la muerte del tejido y hemorragia en la piel y otros órganos. La condición también se ha descrito en adultos. La deficiencia de proteína C y proteína S también se ha asociado con un mayor riesgo de necrosis cutánea al comenzar el tratamiento anticoagulante con warfarina o medicamentos relacionados. [2] [11]
Causas
La trombofilia puede ser congénita o adquirida. La trombofilia congénita se refiere a afecciones congénitas (y generalmente hereditarias, en cuyo caso se puede usar la " trombofilia hereditaria ") que aumentan la tendencia a desarrollar trombosis, mientras que, por otro lado, la trombofilia adquirida se refiere a afecciones que surgen más adelante en la vida.
Congénito
Los tipos más comunes de trombofilia congénita son los que surgen como resultado de la hiperactividad de los factores de coagulación. Son relativamente leves y, por lo tanto, se clasifican como defectos de "tipo II". [12] Los más comunes son el factor V Leiden (una mutación en el gen F5 en la posición 1691) y la protrombina G20210A , una mutación en la protrombina (en la posición 20210 en la región 3 'no traducida del gen). [1] [13]
Las formas raras de trombofilia congénita generalmente son causadas por una deficiencia de anticoagulantes naturales. Se clasifican como "tipo I" y son más graves en su propensión a causar trombosis. [12] Los principales son la antitrombina III deficiencia, deficiencia de proteína C y la deficiencia de proteína S . [1] [13] Las trombofilias congénitas más leves y poco frecuentes son la mutación del factor XIII [13] y la disfibrinogenemia familiar (un fibrinógeno anormal ). [13] No está claro si los trastornos congénitos de la fibrinólisis (el sistema que destruye los coágulos) son los principales contribuyentes al riesgo de trombosis. [12] La deficiencia congénita de plasminógeno , por ejemplo, causa principalmente síntomas oculares y, a veces, problemas en otros órganos, pero el vínculo con la trombosis ha sido más incierto. [14]
El grupo sanguíneo determina el riesgo de trombosis en gran medida. Aquellos con grupos sanguíneos distintos al tipo O tienen un riesgo relativo de 2 a 4 veces mayor. El grupo sanguíneo O se asocia con niveles reducidos de factor von Willebrand, debido a un mayor aclaramiento, y factor VIII, que está relacionado con el riesgo trombótico. [5]
Adquirido
Varias enfermedades adquiridas aumentan el riesgo de trombosis. Un ejemplo destacado es el síndrome antifosfolípido , [1] [13] que es causado por anticuerpos contra componentes de la membrana celular, particularmente el anticoagulante lúpico (encontrado por primera vez en personas con la enfermedad de lupus eritematoso sistémico pero a menudo detectado en personas sin la enfermedad), anti anticuerpos -cardiolipin , y anti-β 2 -glicoproteína 1 anticuerpos ; por lo tanto, se considera una enfermedad autoinmune . En algunos casos, el síndrome antifosfolípido puede causar trombosis arterial y venosa. También se asocia más fuertemente con el aborto espontáneo y puede causar una serie de otros síntomas (como livedo reticularis de la piel y migraña ). [15]
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) se debe a una reacción del sistema inmunológico contra el fármaco anticoagulante heparina (o sus derivados). [1] Aunque recibe su nombre por el bajo recuento de plaquetas asociado, la TIH está fuertemente asociada con el riesgo de trombosis arterial y venosa. [16] La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una afección poco común que resulta de alteraciones adquiridas en el gen PIGA , que desempeña un papel en la protección de las células sanguíneas del sistema del complemento . La HPN aumenta el riesgo de trombosis venosa, pero también se asocia con anemia hemolítica (anemia resultante de la destrucción de los glóbulos rojos). [17] Tanto la HIT como la HPN requieren un tratamiento especial. [16] [17]
Las condiciones hematológicas asociadas con un flujo sanguíneo lento pueden aumentar el riesgo de trombosis. Por ejemplo, la anemia de células falciformes (causada por mutaciones de la hemoglobina ) se considera un estado protrombótico leve inducido por un flujo alterado. [1] De manera similar, los trastornos mieloproliferativos , en los que la médula ósea produce demasiados glóbulos, predisponen a la trombosis, particularmente en la policitemia vera (exceso de glóbulos rojos) y trombocitosis esencial (exceso de plaquetas). Una vez más, estas condiciones generalmente justifican un tratamiento específico cuando se identifican. [18]
El cáncer , particularmente cuando es metastásico (diseminado a otras partes del cuerpo), es un factor de riesgo reconocido de trombosis. [2] [13] Se han propuesto varios mecanismos, como la activación del sistema de coagulación por las células cancerosas o la secreción de sustancias procoagulantes. Además, determinados tratamientos contra el cáncer (como el uso de catéteres venosos centrales para la quimioterapia ) pueden aumentar aún más el riesgo de trombosis. [19]
El síndrome nefrótico , en el que la proteína del torrente sanguíneo se libera en la orina debido a enfermedades renales, puede predisponer a la trombosis; [1] Este es particularmente el caso en casos más graves (como lo indican los niveles sanguíneos de albúmina por debajo de 25 g / l) y si el síndrome es causado por la condición de nefropatía membranosa . [20] La enfermedad inflamatoria intestinal ( colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn ) predispone a la trombosis, particularmente cuando la enfermedad está activa. Se han propuesto varios mecanismos. [2] [21]
El embarazo se asocia con un mayor riesgo de trombosis de 2 a 7 veces. [22] Esto probablemente se deba a una hipercoagulabilidad fisiológica en el embarazo que protege contra la hemorragia posparto . [23] Esta hipercoagulabilidad, a su vez, probablemente esté relacionada con los altos niveles de estradiol y progesterona que ocurren durante el embarazo. [24]
Los estrógenos , cuando se usan en anticonceptivos hormonales combinados y en la terapia hormonal menopáusica (en combinación con progestágenos ), se han asociado con un aumento de 2 a 6 veces el riesgo de trombosis venosa. El riesgo depende de los tipos de hormonas utilizadas, la dosis de estrógeno y la presencia de otros factores de riesgo trombofílicos. [25] Se dice que los responsables son varios mecanismos, como la deficiencia de proteína S y el inhibidor de la vía del factor tisular . [26]
La obesidad se ha considerado durante mucho tiempo un factor de riesgo de trombosis venosa. En numerosos estudios, duplica con creces el riesgo, especialmente en combinación con el uso de anticonceptivos orales o en el período posterior a la cirugía . Se han descrito diversas anomalías de la coagulación en obesos. El inhibidor 1 del activador del plasminógeno , un inhibidor de la fibrinólisis, está presente en niveles más altos en personas con obesidad. Las personas obesas también tienen una mayor cantidad de microvesículas circulantes (fragmentos de células dañadas) que contienen factor tisular. La agregación plaquetaria puede aumentar y hay niveles más altos de proteínas de coagulación como el factor von Willebrand, el fibrinógeno, el factor VII y el factor VIII . La obesidad también aumenta el riesgo de recurrencia después de un episodio inicial de trombosis. [27]
Poco claro
Varias afecciones que se han relacionado con la trombosis venosa son posiblemente genéticas y posiblemente adquiridas. [13] Estos incluyen: niveles elevados de factor VIII, factor IX , factor XI , fibrinógeno e inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina , y niveles reducidos de inhibidor de la vía del factor tisular . La resistencia a la proteína C activada que no es atribuible a mutaciones del factor V probablemente sea causada por otros factores y sigue siendo un factor de riesgo de trombosis. [13]
Existe una asociación entre los niveles sanguíneos de homocisteína y trombosis, [13] aunque esto no se ha informado de manera consistente en todos los estudios. [5] Los niveles de homocisteína están determinados por mutaciones en los genes MTHFR y CBS , pero también por los niveles de ácido fólico , vitamina B6 y vitamina B12 , que dependen de la dieta. [12]
Mecanismo
La trombosis es un problema multifactorial porque a menudo hay múltiples razones por las que una persona puede desarrollar trombosis. Estos factores de riesgo pueden incluir cualquier combinación de anomalías en la pared de los vasos sanguíneos, anomalías en el flujo sanguíneo (como en la inmovilización) y anomalías en la consistencia de la sangre. La trombofilia es causada por anomalías en la consistencia de la sangre, que está determinada por los niveles de factores de coagulación y otras proteínas sanguíneas circulantes que participan en la "cascada de la coagulación". [13]
La coagulación normal se inicia mediante la liberación de factor tisular del tejido dañado. El factor tisular se une al factor VIIa circulante . La combinación activa el factor X al factor Xa y el factor IX al factor IXa. El factor Xa (en presencia del factor V ) activa la protrombina en trombina. La trombina es una enzima central en el proceso de coagulación: genera fibrina a partir del fibrinógeno y activa una serie de otras enzimas y cofactores ( factor XIII , factor XI , factor V y factor VIII , TAFI) que mejoran el coágulo de fibrina. [12] El proceso es inhibido por TFPI (que inactiva el primer paso catalizado por factor VIIa / factor tisular), antitrombina (que inactiva la trombina, factor IXa, Xa y XIa), proteína C (que inhibe los factores Va y VIIIa en presencia de proteína S) y proteína Z (que inhibe el factor Xa). [12]
En la trombofilia, se altera el equilibrio entre la actividad "procoagulante" y "anticoagulante". La gravedad del desequilibrio determina la probabilidad de que alguien desarrolle una trombosis. Incluso pequeñas perturbaciones de las proteínas, como la reducción de la antitrombina a sólo el 70-80% del nivel normal, pueden aumentar el riesgo de trombosis; esto contrasta con la hemofilia , que solo surge si los niveles de factores de coagulación disminuyen notablemente. [12]
Además de sus efectos sobre la trombosis, los estados de hipercoagulabilidad pueden acelerar el desarrollo de la aterosclerosis , la enfermedad arterial que subyace al infarto de miocardio y otras formas de enfermedad cardiovascular. [28] [29]
Diagnóstico
Las pruebas para trombofilia incluyen hemograma completo (con el examen de la película de sangre ), tiempo de protrombina , tiempo de tromboplastina parcial , thrombodynamics prueba , tiempo de trombina y tiempo de reptilasa , lupus anticoagulante , anticuerpo anti-cardiolipina , anti-β2 glicoproteína 1 anticuerpo , la proteína C activada resistencia, pruebas de fibrinógeno , factor V Leiden y mutación de protrombina , y niveles basales de homocisteína . [2] Las pruebas pueden ser más o menos extensas según el juicio clínico y las anomalías detectadas en la evaluación inicial. [2]
Para casos hereditarios, el paciente debe tener al menos dos pruebas anormales más antecedentes familiares.
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Hay opiniones divergentes sobre si todas las personas con un episodio de trombosis no provocado deben ser investigadas por trombofilia. Incluso aquellos con una forma de trombofilia pueden no necesariamente tener riesgo de trombosis adicional, mientras que la trombosis recurrente es más probable en aquellos que han tenido trombosis previa incluso en aquellos que no tienen anomalías trombofílicas detectables. [8] [11] [30] La tromboembolia recurrente o la trombosis en sitios inusuales (p. Ej., La vena hepática en el síndrome de Budd-Chiari ) es una indicación generalmente aceptada para la detección. Es más probable que sea rentable en personas con un fuerte historial personal o familiar de trombosis. [31] En contraste, la combinación de trombofilia con otros factores de riesgo puede proporcionar una indicación para el tratamiento preventivo, razón por la cual las pruebas de trombofilia pueden realizarse incluso en aquellos que no cumplirían con los criterios estrictos para estas pruebas. [30] La búsqueda de una anomalía de la coagulación normalmente no se realiza en pacientes en los que la trombosis tiene un desencadenante evidente. Por ejemplo, si la trombosis se debe a la inmovilización después de una cirugía ortopédica reciente , se considera "provocada" por la inmovilización y la cirugía y es menos probable que las investigaciones produzcan resultados clínicamente importantes. [11] [30]
Cuando la tromboembolia venosa ocurre cuando un paciente experimenta factores de riesgo importantes transitorios, como inmovilidad prolongada, cirugía o trauma, la prueba de trombofilia no es apropiada porque el resultado de la prueba no cambiaría el tratamiento indicado por el paciente. [32] [33] En 2013, la Sociedad Estadounidense de Hematología , como parte de las recomendaciones de la campaña Choosing Wisely , advirtió contra el uso excesivo de las pruebas de detección de trombofilia; los resultados falsos positivos de las pruebas llevarían a que las personas fueran etiquetadas de manera inapropiada como con trombofilia y fueran tratadas con anticoagulantes sin necesidad clínica [32]
En el Reino Unido, las pautas profesionales dan indicaciones específicas para las pruebas de trombofilia. Se recomienda que las pruebas se realicen solo después del asesoramiento adecuado y, por lo tanto, las investigaciones generalmente no se realizan en el momento en que se diagnostica la trombosis, sino en un momento posterior. [11] En situaciones particulares, como la trombosis de las venas de la retina , se desaconseja la realización de pruebas porque la trombofilia no se considera un factor de riesgo importante. En otras afecciones poco frecuentes generalmente relacionadas con la hipercoagulabilidad, como la trombosis venosa cerebral y la trombosis de la vena porta, no hay datos suficientes para afirmar con certeza si la detección de trombofilia es útil y, por lo tanto, las decisiones sobre la detección de trombofilia en estas afecciones no se consideran basadas en evidencia . [11] Si se toma como guía la rentabilidad ( años de vida ajustados por calidad a cambio de gastos), generalmente no está claro si las investigaciones de trombofilia justifican el costo a menudo alto, [34] a menos que las pruebas se restrinjan a situaciones seleccionadas. [35]
El aborto espontáneo recurrente es una indicación para el cribado de trombofilia, en particular anticuerpos antifosfolípidos (anti-cardiolipina IgG e IgM, así como anticoagulante lúpico), factor V Leiden y mutación de protrombina, resistencia a la proteína C activada y una evaluación general de la coagulación a través de una investigación conocida como tromboelastografía. . [10]
Las mujeres que planean utilizar anticonceptivos orales no se benefician de la detección sistemática de trombofilias, ya que el riesgo absoluto de episodios trombóticos es bajo. Si la mujer o un familiar de primer grado ha sufrido trombosis, aumenta el riesgo de desarrollar trombosis. El cribado de este grupo seleccionado puede ser beneficioso, [26] pero incluso cuando sea negativo, puede indicar un riesgo residual. [11] Por lo tanto, las pautas profesionales sugieren que se utilicen formas alternativas de anticoncepción en lugar de depender de la detección. [11]
El cribado de trombofilia en personas con trombosis arterial generalmente se considera poco gratificante y generalmente se desaconseja, [11] excepto posiblemente en pacientes inusualmente jóvenes (especialmente cuando se precipitan por fumar o el uso de anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos ) y aquellos en quienes la revascularización, como la arteria coronaria bypass , falla debido a la rápida oclusión del injerto. [9]
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la trombofilia, a menos que sea causada por una enfermedad médica subyacente (como el síndrome nefrótico), donde se necesita el tratamiento de la enfermedad subyacente. En aquellos con trombosis no provocada y / o recurrente, o aquellos con una forma de trombofilia de alto riesgo, la decisión más importante es si usar medicamentos anticoagulantes, como warfarina , a largo plazo para reducir el riesgo de episodios adicionales. [3] Este riesgo debe sopesarse con el riesgo de que el tratamiento cause una hemorragia importante, ya que el riesgo informado de hemorragia grave es superior al 3% por año, y el 11% de las personas con hemorragia grave pueden morir como resultado. [3]
Aparte de las formas de trombofilia mencionadas anteriormente, el riesgo de recurrencia después de un episodio de trombosis está determinado por factores como la extensión y gravedad de la trombosis original, si fue provocada (como por inmovilización o embarazo), el número de trombosis previas. eventos, sexo masculino, presencia de filtro en la vena cava inferior , presencia de cáncer, síntomas de síndrome postrombótico y obesidad . [3] Estos factores tienden a ser más importantes en la decisión que la presencia o ausencia de una trombofilia detectable. [11] [36]
A las personas con síndrome antifosfolípido se les puede ofrecer anticoagulación a largo plazo después de un primer episodio de trombosis no provocado. El riesgo está determinado por el subtipo de anticuerpo detectado, por el título de anticuerpo (cantidad de anticuerpos), si se detectan múltiples anticuerpos y si se detecta repetidamente o solo en una sola ocasión. [15]
Las mujeres con trombofilia que están contemplando un embarazo o están embarazadas suelen requerir alternativas a la warfarina durante el embarazo, especialmente en las primeras 13 semanas, cuando puede producir anomalías en el feto. La heparina de bajo peso molecular (HBPM, como la enoxaparina ) se utiliza generalmente como alternativa. [37] La warfarina y la HBPM se pueden usar con seguridad en la lactancia. [37]
Cuando las mujeres experimentan una pérdida recurrente del embarazo secundaria a la trombofilia, algunos estudios han sugerido que la heparina de bajo peso molecular reduce el riesgo de aborto espontáneo. Cuando los resultados de todos los estudios se analizan juntos, no se pudo demostrar ningún beneficio estadísticamente significativo. [38]
Pronóstico
En las personas sin trombofilia detectable, el riesgo acumulativo de desarrollar trombosis a la edad de 60 años es de aproximadamente el 12%. Aproximadamente el 60% de las personas con deficiencia de antitrombina habrán experimentado trombosis al menos una vez antes de los 60 años, al igual que aproximadamente el 50% de las personas con deficiencia de proteína C y aproximadamente un tercio de las que tienen deficiencia de proteína S. Las personas con resistencia a la proteína C activada (generalmente como resultado del factor V Leiden), por el contrario, tienen un riesgo absoluto de trombosis ligeramente elevado, y el 15% ha tenido al menos un evento trombótico a la edad de sesenta años. [12] En general, los hombres tienen más probabilidades que las mujeres de experimentar episodios repetidos de trombosis venosa. [5]
Las personas con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente bajo de trombosis, pero pueden desarrollar trombosis en presencia de un factor de riesgo adicional, como la inmovilización. La mayoría de las personas con la mutación de protrombina (G20210A) nunca desarrollan trombosis. [12]
Epidemiología
Las trombofilias principales ("tipo 1") son raras. La deficiencia de antitrombina está presente en 0.2% de la población general y 0.5 a 7.5% de personas con trombosis venosa. La deficiencia de proteína C también está presente en el 0,2% de la población y se puede encontrar en el 2,5 al 6% de las personas con trombosis. Se desconoce la prevalencia exacta de la deficiencia de proteína S en la población; se encuentra entre el 1,3 y el 5% de las personas con trombosis. [12]
Las trombofilias menores ("tipo 2") son mucho más comunes. El factor V Leiden está presente en el 5% de la población de ascendencia del norte de Europa, pero es mucho más raro en los de origen asiático o africano. En personas con trombosis, el 10% tiene factor V Leiden. En aquellos que son referidos para pruebas de trombofilia, 30 a 50% tienen el defecto. La mutación de la protrombina ocurre a tasas de 1 a 4% en la población general, 5 a 10% de las personas con trombosis y 15% de las personas derivadas para pruebas de trombofilia. Al igual que el factor V Leiden, esta anomalía es poco común en africanos y asiáticos. [12]
La prevalencia exacta del síndrome antifosfolípido no se conoce bien, ya que diferentes estudios emplean diferentes definiciones de la afección. Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en el 24% de los referidos a la prueba de trombofilia. [15]
Historia
El médico alemán Rudolf Virchow clasificó las anomalías en la consistencia de la sangre como un factor en el desarrollo de trombosis en 1856. La naturaleza exacta de estas anomalías siguió siendo difícil de alcanzar hasta que la primera forma de trombofilia, la deficiencia de antitrombina , fue reconocida en 1965 por el hematólogo noruego Olav. Egeberg. [39] La deficiencia de proteína C siguió en 1981, cuando fue descrita por investigadores del Instituto de Investigación Scripps y los Centros de Control de Enfermedades de EE. UU . [40] La deficiencia de proteína S siguió en 1984, descrita por investigadores de la Universidad de Oklahoma . [4] [5] [41]
El síndrome antifosfolípido se describió en su totalidad en la década de 1980, después de varios informes previos de anticuerpos específicos en personas con lupus eritematoso sistémico y trombosis. [15] [42] El síndrome a menudo se atribuye al reumatólogo británico Graham RV Hughes, y por esa razón a menudo se lo denomina síndrome de Hughes . [43]
Las trombofilias genéticas más comunes se describieron en la década de 1990. Muchos estudios habían indicado anteriormente que muchas personas con trombosis mostraban proteína C activada por resistencia.En 1994, un grupo en Leiden , Países Bajos, identificó el defecto subyacente más común: una mutación en el factor V que lo hacía resistente a la acción de la proteína C activada. El defecto se denominó factor V Leiden , ya que las anomalías genéticas generalmente reciben el nombre del lugar donde se descubren. [44] Dos años después, el mismo grupo describió una mutación común en el gen de la protrombina que provocó un aumento de los niveles de protrombina y un aumento leve del riesgo de trombosis. [4] [5] [45]
Se sospecha que en el futuro se descubrirán otras anomalías genéticas subyacentes a la trombosis familiar mediante estudios de todo el código genético , buscando pequeñas alteraciones en los genes . [4] [5]
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- "Trombofilia" . Paciente Reino Unido .