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Tramadol
Tramadol as a racemic mixture.svg
Tramadol-based-on-xtal-3D-bs-17.png
Datos clinicos
Pronunciacióntra 'ma dole
Nombres comercialesUltram, Zytram, Qdolo, otros [1]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa695011
Datos de licencia

Categoría de embarazo

Responsabilidad por dependencia		Presente [3]
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa (IV), intramuscular (IM), rectal
Clase de drogaAnalgésico opioide [4]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • CA : solo ℞
  • NZ : Medicina con receta
  • Reino Unido : Clase C - Cédula 3 CD
  • EE.UU . : Anexo IV
  • UE : solo con receta [5]
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad70-75% (por vía oral), 77% (rectal), 100% (IM) [6]
Enlace proteico20% [3]
MetabolismoHígado mediada por desmetilación y glucuronidación a través de CYP2D6 y CYP3A4 [6] [7]
MetabolitosO-desmetiltramadol, N-desmetiltramadol
Inicio de acciónMenos de 1 hora (por vía oral) [3]
Vida media de eliminación6,3 ± 1,4 h [7]
Duración de la acción6 horas [8]
ExcreciónOrina (95%) [9]
Identificadores
Nombre IUPAC
  • 2 - [(dimetilamino) metil] -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol
Número CAS
  • 27203-92-5 checkY
PubChem CID
  • 33741
DrugBank
  • DB00193 checkY
ChemSpider
  • 31105 checkY
UNII
  • 39J1LGJ30J
KEGG
  • D08623 checkY
  • como HCl:  D01355 checkY
CHEBI
  • CHEBI: 9648 ☒N
CHEMBL
  • ChEMBL1066 checkY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID90858931
Tarjeta de información ECHA100.043.912
Datos químicos y físicos
FórmulaC 16 H 25 N O 2
Masa molar263,381  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusion180 a 181 ° C (356 a 358 ° F)
Sonrisas
  • CN (C) C [C @ H] 1CCCC [C @@] 1 (C2 = CC (= CC = C2) OC) O
InChI
  • EnChI = 1S / C16H25NO2 / c1-17 (2) 12-14-7-4-5-10-16 (14,18) 13-8-6-9-15 (11-13) 19-3 / h6, 8-9,11,14,18H, 4-5,7,10,12H2,1-3H3 / t14-, 16 + / m1 / s1 checkY
  • Clave: TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N checkY
 ☒NcheckY (¿qué es esto?) (verificar)  

Tramadol , vendido bajo la marca Ultram entre otros, [1] es un analgésico opioide que se usa para tratar el dolor moderado a moderadamente intenso . [3] Cuando se toma por vía oral en una formulación de liberación inmediata, el inicio del alivio del dolor generalmente comienza en una hora. [3] También está disponible por inyección. [10] Puede venderse en combinación con paracetamol (acetaminofén) o como formulaciones de acción más prolongada. [3] [10]

Como es típico de los opioides, los efectos secundarios comunes incluyen estreñimiento , picazón y náuseas. [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir convulsiones , mayor riesgo de síndrome serotoninérgico , disminución del estado de alerta y adicción a las drogas . [3] Se puede recomendar un cambio en la dosis en personas con problemas renales o hepáticos. [3] No se recomienda en personas con riesgo de suicidio o en mujeres embarazadas . [3] [10] Aunque no se recomienda en mujeres que están amamantando, las que toman una sola dosis no deben dejar de amamantar por lo general. [11] El tramadol se convierte en el hígado en O -desmetiltramadol (desmetramadol) , un opioide con una unión más fuerte al receptor μ-opioide . [3] [12] El tramadol también es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). [3] [13]

Tramadol fue patentado en 1963 y lanzado bajo el nombre "Tramal" en 1977 por la compañía farmacéutica de Alemania Occidental Grünenthal GmbH . [13] [14] A mediados de la década de 1990, fue aprobado en el Reino Unido y los Estados Unidos. [13] Está disponible como medicamento genérico y se comercializa con muchas marcas en todo el mundo. [3] [1] En 2018, fue el 25º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 24  millones de recetas. [15] [16]

Usos médicos [ editar ]

Tabletas genéricas de tramadol HCl comercializadas por Amneal Pharmaceuticals
Tramadol HCl para inyección

El tramadol (un medicamento de esquema IV en los EE. UU.) Se usa principalmente para tratar el dolor leve a intenso, tanto agudo como crónico. [17] [18] Existe evidencia moderada para su uso como tratamiento de segunda línea para la fibromialgia, pero no está aprobado por la FDA para este uso, [19] sin embargo, su uso está aprobado para el tratamiento de la fibromialgia como analgésico secundario por el NHS . [20]

Sus efectos analgésicos tardan aproximadamente una hora en surtir efecto y de 2 a 4 horas en alcanzar su punto máximo después de la administración oral con una formulación de liberación inmediata. [18] [17] En una base de dosis por dosis, el tramadol tiene aproximadamente una décima parte de la potencia de la morfina (por lo tanto, 100 mg equivale a 10 mg de morfina, pero puede variar) y es prácticamente igual de potente en comparación con la petidina y la codeína. . [21] Para el dolor de intensidad moderada, su eficacia es equivalente a la de la codeína en dosis bajas y la hidrocodona en dosis muy altas; para el dolor intenso es menos eficaz que la morfina. [17]

Estos efectos analgésicos duran unas 6 h. [18] La potencia de la analgesia varía considerablemente, ya que depende de la genética de un individuo. Es posible que las personas con variantes específicas de las enzimas CYP2D6 no produzcan cantidades adecuadas del metabolito activo (desmetramadol) para un control eficaz del dolor. [9] [17]

Los médicos de medicina del sueño a veces recetan tramadol (u otros medicamentos opiáceos) para el síndrome de piernas inquietas (SPI) refractario ; [22] [23] es decir, SPI que no responde adecuadamente al tratamiento con medicamentos de primera línea, como agonistas de la dopamina (como pramipexol ) o ligandos alfa-2-delta (α 2 δ) ( gabapentinoides ), a menudo debido al aumento . [24]

Contraindicaciones [ editar ]

Es posible que el tramadol no proporcione un control adecuado del dolor para las personas con ciertas variantes genéticas de las enzimas CYP2D6 , ya que metabolizan el tramadol a la molécula inactiva. [17] [9] Estos polimorfismos genéticos no se prueban actualmente de forma rutinaria en la práctica clínica. [25]

Embarazo y lactancia [ editar ]

En general, se evita el uso de tramadol durante el embarazo , ya que puede causar algunos efectos de abstinencia reversibles en el recién nacido. [26] Un pequeño estudio prospectivo en Francia encontró que, aunque existía un mayor riesgo de abortos espontáneos , no se informaron malformaciones importantes en el recién nacido. [26] En general, también se desaconseja su uso durante la lactancia , pero un pequeño ensayo encontró que los bebés amamantados por madres que tomaban tramadol estaban expuestos a aproximadamente el 2,88% de la dosis que tomaban las madres. No se observó evidencia de que esta dosis tuviera un efecto dañino en el recién nacido. [26]

Trabajo de parto y parto [ editar ]

Se desaconseja su uso como analgésico durante el trabajo de parto por su prolongado inicio de acción (1 hora). [26] Se ha calculado que la relación entre la concentración media del fármaco en el feto y la de la madre cuando se administra por vía intramuscular para los dolores de parto es de 1:94. [26]

Niños [ editar ]

Generalmente se desaconseja su uso en niños, aunque puede realizarse bajo la supervisión de un especialista. [17] El 21 de septiembre de 2015, la FDA comenzó a investigar la seguridad del uso del tramadol en personas menores de 17 años. La investigación se inició porque algunas de estas personas han experimentado respiración lenta o difícil. [27] La FDA enumera la edad menor de 12 años como una contraindicación. [28] [29]

Anciano [ editar ]

Aumenta el riesgo de efectos adversos relacionados con los opioides, como depresión respiratoria , caídas, deterioro cognitivo y sedación. [17] El tramadol puede interactuar con otros medicamentos y aumentar el riesgo de eventos adversos. [25]

Insuficiencia hepática y renal [ editar ]

El medicamento debe usarse con precaución en personas con insuficiencia hepática o renal, debido al metabolismo en el hígado (a la molécula activa desmetramadol) y la eliminación por los riñones. [17]

Efectos secundarios [ editar ]

Artículo principal: Lista de efectos secundarios del tramadol

Los efectos adversos más comunes del tramadol incluyen náuseas , mareos , sequedad de boca , indigestión , dolor abdominal, vértigo , vómitos , estreñimiento , somnolencia y dolor de cabeza . [30] [31] Otros efectos secundarios pueden resultar de interacciones con otros medicamentos. Tramadol tiene los mismos efectos adversos dependientes de la dosis que la morfina, incluida la depresión respiratoria. [32]

Principales efectos secundarios del tramadol: el color rojo denota efectos más graves, que requieren contacto inmediato con el médico. [4]

Dependencia y abstinencia [ editar ]

El uso prolongado de dosis altas de tramadol provoca dependencia física y síndrome de abstinencia. [33] Estos incluyen tanto los síntomas típicos de la abstinencia de opioides como los asociados con la abstinencia del inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN); los síntomas incluyen entumecimiento, hormigueo, parestesia y tinnitus. [34] Los síntomas psiquiátricos pueden incluir alucinaciones, paranoia, ansiedad extrema, ataques de pánico y confusión. [35] En la mayoría de los casos, la abstinencia de tramadol comenzará entre 12 y 20 horas después de la última dosis, pero esto puede variar. [34]La abstinencia de tramadol suele durar más que la de otros opioides. Pueden producirse siete días o más de síntomas agudos de abstinencia, a diferencia de los típicamente 3 o 4 días para otros análogos de codeína. [34]

Sobredosis [ editar ]

Los factores de riesgo reconocidos para la sobredosis de tramadol incluyen depresión, adicción y convulsiones. [36] La naloxona solo revierte parcialmente los efectos tóxicos de la sobredosis de tramadol y puede aumentar el riesgo de convulsiones. [17]

Se han notificado muertes por sobredosis de tramadol y su frecuencia está aumentando en Irlanda del Norte ; la mayoría de estas sobredosis involucran otras drogas, incluido el alcohol . [36] Hubo 254 muertes relacionadas con el tramadol en Inglaterra y Gales en 2013, y 379 en Florida en 2011. [37] [38] En 2011, 21,649 visitas a la sala de emergencias en los Estados Unidos estuvieron relacionadas con el tramadol. [39]

Interacciones [ editar ]

Tramadol puede interactuar con otros medicamentos con mecanismos de acción similares.

Tramadol actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y por lo tanto puede interactuar con otros medicamentos serotonérgicos ( inhibidores de la recaptación de serotonina , inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina , antidepresivos tricíclicos , triptanos , tos y medicamentos para el resfriado que contienen dextrometorfano , productos a base de hierbas que contienen hierba de San Juan , y medicamentos que inhiben el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la monoaminooxidasa ) y, en combinación, pueden provocar el síndrome serotoninérgico . También puede producir algunos medicamentos antieméticos antagonistas serotoninérgicos ( ondansetrón) menos efectivo. [40]

El tramadol también actúa como agonista opioide y, por lo tanto, puede aumentar el riesgo de efectos secundarios cuando se usa con otros analgésicos opioides (como morfina , petidina , tapentadol , oxicodona y fentanilo ). [ cita requerida ]

El tramadol es metabolizado por las enzimas CYP2D6 que contribuyen al metabolismo de aproximadamente el 25% de todos los medicamentos. Cualquier medicamento con la capacidad de inhibir o inducir estas enzimas puede interactuar con tramadol. [40]

Tramadol aumenta el riesgo de convulsiones al reducir el umbral de convulsiones. El uso de otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (como medicamentos antipsicóticos o anfetaminas ) aumenta aún más este riesgo. [40]

Farmacología [ editar ]

Mecanismo de acción [ editar ]

Tramadol induce efectos analgésicos a través de una variedad de objetivos diferentes en el sistema noradrenérgico , el sistema serotoninérgico y el sistema de receptores de opioides . [41] El tramadol existe como una mezcla racémica , el enantiómero positivo inhibe la recaptación de serotonina mientras que el enantiómero negativo inhibe la recaptación de noradrenalina, al unirse y bloquear los transportadores. [42] [8] También se ha demostrado que el tramadol actúa como un agente liberador de serotonina. Ambos enantiómeros del tramadol son agonistas del receptor μ-opioide y su metabolito M1, O-desmetilato., también es un agonista del receptor μ-opioide, pero es 6 veces más potente que el tramadol mismo. [43] Todos estos efectos funcionan sinérgicamente para inducir analgesia.

Tramadol (y metabolito) [44] [45] [46]
SitioTramadolDSMTEspeciesÁrbitro
MOR1,600–12,486
2,120–8,300
≥1,000 ( EC 50 )		5,4–18,6
17 ( (+) )
≥240 (EC 50 )		Humano
Rata
Humana		[47] [48] [49]
[50] [51]
[52] [12]
INSECTO> 10.000
57.600–100.000		≥2,900
690 (+) )
Rata humana		[47] [48] [53]
[51] [50]
KOR> 10,000
42,700–81,000		≥450
1.800 (+) )
Rata humana		[47] [48] [53]
[51] [50]
SERT~ 900 ( IC 50 )
992-1,190		> 20.000 (IC 50 )
2.980 ( (-) ) (IC 50 )
Rata humana		[54]
[51] [12]
NETO14.600
785		1.080 (-) (IC 50 )
> 860 (IC 50 )
Rata humana		[12]
[51] [12]
DAT> 100.000> 20.000Rata[55] [53]
5-HT 1A> 20.000> 20.000Rata[53]
5-HT 2A> 20.000> 20.000Rata[53]
5-HT 2C1.000 (IC 50 )1300 (IC 50 )Rata[56] [57]
5-HT 3> 20.000> 20.000Rata[53]
NK 1I A?Rata[58] [59]
M 1> 20.000
3.400 ( IC 50 )		> 20.000
2.000 (IC 50 )		Rata
múltiple		[53]
[60] [61]
M 2DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
M 31.000 (IC 50 )I AHumano[61] [62]
M 4DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
M 5DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
α77.400DAKOTA DEL NORTEPollo[63]
σ 1> 10,000DAKOTA DEL NORTERata[44] [64]
σ 2> 10,000DAKOTA DEL NORTERata[44]
NMDAR16 400 (IC 50 )16.500 (IC 50 )Humano[sesenta y cinco]
NMDAR (MK-801)> 20.000> 20.000Rata[53]
GABA A> 100.000 (IC 50 )> 100.000 (IC 50 )Humano[sesenta y cinco]
GlyR> 100.000 (IC 50 )> 100.000 (IC 50 )Humano[sesenta y cinco]
TRPA1100-10
000 ( SI )		1,000–
10,000 ( SI )		Humano[66]
TRPV1> 10,000 (IC 50 )> 10,000 (IC 50 )Humano[66] [67]
Los valores son K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Reabsorción
/ liberación de tramadol y monoamina [68]
AcciónValor
5-HT de la recaptación1.820
Lanzamiento de 5-HT> 10,000
NE recaptación2,770
Lanzamiento NE> 10,000
Recaptación de DA> 10,000
Lanzamiento de DA> 10,000
Los valores para la inhibición de la recaptación son K i (nM) y para la inducción de liberación son CE 50 (nM).

Se ha descubierto que el tramadol posee estas acciones: [45] [46] [69]

  • Agonista del receptor μ-opioide (MOR) y, en mucho menor grado, del receptor δ-opioide (DOR) y del receptor κ-opioide (KOR)
  • Inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) e inhibidor de la recaptación de norepinefrina ; por lo tanto, un SNRI
  • Antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C
  • Antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina M 1 y M 3
  • Antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina α7
  • Antagonista del receptor NMDA (muy débil)
  • Inhibidor de TRPA1

El tramadol actúa sobre los receptores opioides a través de su principal metabolito activo , el desmetramadol , que tiene una afinidad 700 veces mayor por el MOR en comparación con el tramadol. [12] Además, se ha descubierto que el tramadol en sí mismo no posee eficacia para activar el MOR en ensayos de actividad funcional, mientras que el desmetramadol activa el receptor con alta actividad intrínseca ( E max igual a la de la morfina ). [52] [12] [70] Como tal, el desmetramadol es el único responsable de los efectos opioides del tramadol. [71] Tanto el tramadol como el desmetramadol tienen una selectividad pronunciadapara el MOR sobre el DOR y KOR en términos de afinidad de unión. [53] [48] [50]

Tramadol está bien establecido como SRI. [45] [46] Además, algunos estudios han encontrado que también actúa como un agente liberador de serotonina (1 a 10 μM), de efecto similar al de la fenfluramina . [72] [73] [74] [75] Los efectos liberadores de serotonina del tramadol podrían bloquearse con concentraciones suficientemente altas del inhibidor de la recaptación de serotonina 6-nitroquipazina , que está de acuerdo con otros agentes liberadores de serotonina como fenfluramina y MDMA . [72] [74] [75] Sin embargo, dos estudios más recientes no lograron encontrar un efecto liberador del tramadol en concentraciones respectivas de hasta 10 y 30 μM.[76] [75] [68] Además de la actividad serotoninérgica, el tramadol también es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina . [45] [46] No es un agente liberador de norepinefrina . [77] [78] [79] [68] El tramadol no inhibe la recaptación ni induce la liberación de dopamina . [77] [68]

Un estudio de imágenes de tomografía por emisión de positrones encontró que las dosis orales únicas de 50 mg y 100 mg de tramadol a voluntarios humanos dieron como resultado una ocupación media respectiva del 34,7% y el 50,2% del transportador de serotonina (SERT) en el tálamo . [80] Por lo tanto, la dosis efectiva mediana estimada (DE 50 ) para la ocupación de SERT fue de 98,1 mg, que se asoció con un nivel de tramadol en plasma de aproximadamente 330 ng / ml (1300 nM). [80] La dosis diaria máxima estimada de tramadol de 400 mg (100 mg 4 veces al día ) daría como resultado una ocupación de hasta 78,7% del SERT (en asociación con una concentración plasmática de 1.220 ng / ml o 4.632 nM). [80]Esto es cercano al de los ISRS, que ocupan el SERT en un 80% o más. [80]

Las concentraciones plasmáticas máximas durante el tratamiento con dosis clínicas de tramadol generalmente se encuentran en el rango de 70 a 592 ng / ml (266-2,250 nM) para tramadol y de 55 a 143 ng / ml (221-573 nM) para desmetramadol. [81] Los niveles más altos de tramadol se observaron con la dosis diaria oral máxima de 400 mg por día dividida en una dosis de 100 mg cada 6 horas (es decir, cuatro dosis de 100 mg distribuidas uniformemente por día). [81] [82] Se produce cierta acumulación de tramadol con la administración crónica; Los niveles plasmáticos máximos con la dosis máxima diaria oral (100 mg 4 veces al día ) son aproximadamente un 16% más altos y los niveles del área bajo la curva un 36% más altos que después de una dosis oral única de 100 mg. [81] Los estudios de imágenes de tomografía por emisión de positrones han encontrado que los niveles de tramadol son al menos cuatro veces más altos en el cerebro que en el plasma . [77] [83] Por el contrario, los niveles cerebrales de desmetramadol "sólo se acercan lentamente a los del plasma". [77] La unión del tramadol a las proteínas plasmáticas es sólo del 4 al 20%; por lo tanto, casi todo el tramadol en circulación es libre, por lo que es bioactivo. [84] [85] [86]

Correspondencia a efectos [ editar ]

Se encontró que la coadministración de quinidina , un potente inhibidor de la enzima CYP2D6, con tramadol, una combinación que produce niveles marcadamente reducidos de desmetramadol, no afecta significativamente los efectos analgésicos del tramadol en voluntarios humanos. [12] [85] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los efectos analgésicos del tramadol disminuyen significativamente o incluso están ausentes en los metabolizadores lentos del CYP2D6. [12] [71] Los efectos analgésicos del tramadol solo se revierten parcialmente con naloxona en voluntarios humanos, [12] lo que indica que es poco probable que su acción opioide sea el único factor; Los efectos analgésicos del tramadol también son parcialmente revertidos por α 2-adrenérgicos antagonistas tales como la yohimbina , la 5-HT 3 receptor antagonista de ondansetrón , y el 5-HT 7 receptor antagonistas SB-269970 y SB-258719 . [18] [87] Farmacológicamente, el tramadol es similar al tapentadol y la metadona en que no solo se une al MOR, sino que también inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina [6] debido a su acción sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico, como su actividad opioide "atípica". [88]

Tramadol tiene acciones inhibidoras sobre el receptor 5-HT 2C . El antagonismo de 5-HT 2C podría ser parcialmente responsable del efecto reductor del tramadol sobre los síntomas depresivos y obsesivo-compulsivos en pacientes con dolor y enfermedades neurológicas comórbidas. [56] El bloqueo de 5-HT 2C también puede explicar la disminución del umbral de convulsiones , ya que los ratones knock - out de 5-HT 2C muestran una vulnerabilidad significativamente mayor a las convulsiones epilépticas, que a veces provocan la muerte espontánea. Sin embargo, la reducción del umbral de convulsiones podría atribuirse a la inhibición putativa de tramadol de los receptores GABA Aa dosis altas (inhibición significativa a 100 µM). [65] [69] Además, el desmetramadol es un ligando de alta afinidad del DOR, y la activación de este receptor podría estar involucrada en la capacidad del tramadol para provocar convulsiones en algunas personas, ya que los agonistas de DOR son bien conocidos por inducir convulsiones. [50]

Las náuseas y los vómitos causados por tramadol se cree que es debido a la activación de la 5-HT 3 receptor a través de aumento de los niveles de serotonina. [54] De acuerdo, el antagonista del receptor 5-HT 3 metoclopramida se puede usar para tratar las náuseas y los vómitos asociados con el tramadol. [54] El tramadol y el desmetramadol por sí mismos no se unen al receptor 5-HT 3 . [54] [46]

Farmacocinética [ editar ]

Desmetramadol .

Tramadol sufre metabolismo hepático a través de la isoenzima CYP2B6 , CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450 , siendo O - y N - desmetilado a cinco metabolitos diferentes. De estos, desmetramadol ( O -desmetiltramadol) es el más significativo, ya que tiene 200 veces la afinidad μ del (+) - tramadol y, además, tiene una vida media de eliminación de 9 horas, en comparación con las 6 horas del tramadol en sí. Al igual que con la codeína, en el 6% de la población que tiene una actividad reducida de CYP2D6 (por lo tanto, reduce el metabolismo), se observa un efecto analgésico reducido. Aquellos con actividad CYP2D6 disminuida requieren un aumento de dosis del 30% para lograr el mismo grado de alivio del dolor que aquellos con un nivel normal de actividad CYP2D6. [89] [90]

El metabolismo hepático de fase II hace que los metabolitos sean solubles en agua, que son excretados por los riñones. Por tanto, se pueden utilizar dosis reducidas en caso de insuficiencia renal y hepática . [18]

Su volumen de distribución es de unos 306 l tras la administración oral y de 203 l tras la administración parenteral. [18]

Química [ editar ]

Tramadol se comercializa como una mezcla racémica de ambos R - y S - estereoisómeros , [6] ya que los dos isómeros complementan actividades analgésicas de los demás. [6] El isómero (+) - es predominantemente activo como opiáceo con una mayor afinidad por el receptor µ-opiáceo (afinidad 20 veces mayor que el isómero (-) -). [91]

Síntesis y estereoisomería [ editar ]

(1 R , 2 R ) -tramadol(1 S , 2 S ) -tramadol
(1 R , 2 S ) -tramadol(1 S , 2 R ) -tramadol

La síntesis química de tramadol se describe en la literatura. [92] El tramadol [2- (dimetilaminometil) -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol] tiene dos centros estereogénicos en el anillo ciclohexano . Por tanto, el 2- (dimetilaminometil) -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol puede existir en cuatro formas de configuración diferentes:

  • (1 R , 2 R ) -isómero
  • (1 S , 2 S ) -isómero
  • (1 R , 2 S ) -isómero
  • (1 S , 2 R ) -isómero

La ruta sintética conduce al racemato (mezcla 1: 1) del isómero (1 R , 2 R ) y el isómero (1 S , 2 S ) como productos principales. También se forman cantidades menores de la mezcla racémica del isómero (1 R , 2 S ) y el isómero (1 S , 2 R ). El aislamiento del isómero (1 R , 2 R ) y el isómero (1 S , 2 S ) del racemato menor diastereomérico [(1 R , 2 S ) -isómero y (1 S , 2 R)) -isómero] se realiza mediante la recristalización de los hidrocloruros . El fármaco tramadol es un racemato de los clorhidratos de los enantiómeros (1 R , 2 R ) - (+) - y (1 S , 2 S ) - (-) -. La resolución del racemato [(1 R , 2 R ) - (+) - isómero / (1 S , 2 S ) - (-) - isómero] se describió [93] empleando ( R ) - (-) - o ( S ) - (+) - ácido mandélico. Este proceso no encuentra aplicación industrial, ya que el tramadol se utiliza como racemato, a pesar de los diferentes efectos fisiológicos conocidos [94] del (1 R , 2 R) - y (1 S , 2 S ) -isómeros, porque el racemato mostró mayor actividad analgésica que cualquier enantiómero en animales [95] y en humanos. [96]

Detección en fluidos biológicos [ editar ]

El tramadol y el desmetramadol se pueden cuantificar en sangre, plasma o suero para controlar el abuso, confirmar un diagnóstico de intoxicación o ayudar en la investigación forense de una muerte súbita. La mayoría de las pruebas comerciales de detección por inmunoensayo de opiáceos no presentan una reacción cruzada significativa con el tramadol o sus principales metabolitos, por lo que se deben utilizar técnicas cromatográficas para detectar y cuantificar estas sustancias. La concentración de desmetramadol en la sangre o el plasma de una persona que ha tomado tramadol es generalmente del 10 al 20% de la del fármaco original. [97] [98] [99]

Sociedad y cultura [ editar ]

Formulaciones [ editar ]

Las formas de dosificación disponibles incluyen líquidos, jarabes, gotas, elixires, tabletas efervescentes y polvos para mezclar con agua, cápsulas, tabletas que incluyen formulaciones de liberación prolongada, supositorios, polvos compuestos e inyecciones. [17]

Historial de patentes [ editar ]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el tramadol en marzo de 1995 y una formulación de liberación prolongada (ER) en septiembre de 2005. [100] ER Tramadol estaba protegido por las patentes estadounidenses núms. 6.254.887 [101] y 7.074.430. [102] [103] La FDA enumeró la expiración de las patentes el 10 de mayo de 2014. [102] Sin embargo, en agosto de 2009, el Tribunal de Distrito de los EE. UU. Para el Distrito de Delaware declaró inválidas las patentes, una decisión confirmada al año siguiente por el Tribunal de Apelaciones para el Circuito Federal. Por lo tanto, se permitió la fabricación y distribución de equivalentes genéricos de Ultram ER en los Estados Unidos antes de la expiración de las patentes. [104]

Situación legal [ editar ]

A partir del 18 de agosto de 2014, el tramadol se incluyó en el Anexo IV de la Ley federal de sustancias controladas en los Estados Unidos. [105] [106] Antes de eso, algunos estados de EE. UU. Ya habían clasificado el tramadol como sustancia controlada de la Lista IV según sus respectivas leyes estatales. [107] [108] [109]

El tramadol está clasificado en la Lista 4 (solo con receta) en Australia, en lugar de como una droga controlada de la Lista 8 (posesión sin autoridad ilegal) como la mayoría de los otros opioides . [17]

A partir de mayo de 2008, Suecia clasificó el tramadol como sustancia controlada en la misma categoría que la codeína y el dextropropoxifeno , pero permite el uso de una receta normal . [110]

El Reino Unido clasificó el tramadol como droga controlada de Clase C, Lista 3 el 10 de junio de 2014, pero lo eximió del requisito de custodia segura. [ cita requerida ]

Mal uso [ editar ]

Se cree que el uso ilícito de la droga es un factor importante en el éxito de la organización terrorista Boko Haram . [111] [112] [113] Cuando se usa en dosis más altas, la droga "puede producir efectos similares a la heroína". [111] Dijo un ex miembro, "cada vez que tomamos tramadol, ya nada nos importaba excepto lo que nos enviaron a hacer porque nos hacía muy altos y muy audaces, era imposible ir a una misión sin tomarlo". [111] El tramadol también se utiliza como mecanismo de supervivencia en la Franja de Gaza . [114]

Investigación [ editar ]

Ver también: Lista de antidepresivos en investigación

Usos de investigación [ editar ]

  • Neuropatía diabética  [115] [116]
  • Antidepresivo [117]
  • Neuralgia posherpética  [118] [119]
  • Eyaculación precoz [120] [121]
  • Adjunto a la anestesia local [122]

Hallazgos falsos sobre fuentes en la naturaleza [ editar ]

En 2013, los investigadores informaron que el tramadol se encontró en concentraciones relativamente altas (1% +) en las raíces del árbol de alfileres africanos ( Nauclea latifolia ). [123] En 2014, sin embargo, se informó que la presencia de tramadol en las raíces de los árboles era el resultado de que los ganaderos de la región habían administrado tramadol al ganado: [124] el tramadol y sus metabolitos estaban presentes en las excretas de los animales. , que contaminó el suelo alrededor de los árboles. Por lo tanto, el tramadol y sus metabolitos de mamíferos se encontraron en las raíces de los árboles en el extremo norte de Camerún , pero no en el sur, donde no se administra a los animales de granja. [124]

Un editorial de 2014 en Lab Times en línea refutó la noción de que el tramadol en las raíces de los árboles era el resultado de la contaminación antropogénica, afirmando que se tomaron muestras de árboles que crecían en parques nacionales, donde el ganado estaba prohibido; también citó al investigador Michel de Waard, quien afirmó que "miles y miles de ganado tratado con tramadol sentados alrededor de un solo árbol y orinando allí" serían necesarios para producir las concentraciones descubiertas. [125]

En 2015, el análisis de radiocarbono confirmó que el tramadol que se encuentra en las raíces de N. latifolia no podía ser de origen vegetal y era de origen sintético. [126]

Medicina veterinaria [ editar ]

Tramadol se puede usar para tratar el dolor posoperatorio, relacionado con lesiones y crónico (p. Ej., Relacionado con el cáncer) en perros y gatos, así como en conejos, coatíes , muchos mamíferos pequeños, incluidas ratas y ardillas voladoras , conejillos de indias , hurones y mapaches . [127]

Farmacocinética del tramadol en todas las especies [127]
EspeciesVida media (h) del fármaco originalVida media (h) del desmetramadolConcentración plasmática máxima (ng / ml) del fármaco originalConcentración plasmática máxima (ng / ml) de desmetramadol
Camello3,2 (como primario), 1,3 (iv)-0,44 (IV)-
Gato3.40 (oral), 2.23 (IV)4.82 (oral), 4.35 (IV)914 (oral), 1323 (IV)655 (oral), 366 (IV)
Perro1,71 (oral), 1,80 (IV), 2,24 (rectal)2,18 (oral), 90-5000 (IV)1402.75 (oral)449,13 (oral), 90–350 (IV)
Burro4.2 (oral), 1.5 (IV)-2817 (oral)-
Cabra2,67 (oral), 0,94 (IV)-542,9 (oral)-
Caballos1.29–1.53 (IV), 10.1 (oral)4 (oral)637 (IV), 256 (oral)47 (oral)
Llama2,54 (como primario), 2,12 (IV)7.73 (primario), 10.4 (IV)4036 (IV), 1360 (como primario)158 (IV), 158 (inmediato)

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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