En biología molecular y genética , los correguladores de la transcripción son proteínas que interactúan con factores de transcripción para activar o reprimir la transcripción de genes específicos. [1] Los correguladores de la transcripción que activan la transcripción de genes se denominan coactivadores, mientras que los que reprimen se conocen como correpresores . El mecanismo de acción de los correguladores de la transcripción es modificar la estructura de la cromatina y, por lo tanto, hacer que el ADN asociadomás o menos accesible a la transcripción. En los seres humanos se conocen de varias docenas a varios cientos de correguladores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda realizar la caracterización de una proteína como corregulador. [2] Una clase de correguladores de la transcripción modifica la estructura de la cromatina mediante la modificación covalente de las histonas . Una segunda clase dependiente de ATP modifica la conformación de la cromatina. [3]
Glosario de factores de transcripción | |
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Histonas acetiltransferasas
El ADN nuclear normalmente está envuelto de manera apretada alrededor de las histonas, lo que hace que el ADN sea inaccesible para la maquinaria de transcripción general y, por lo tanto, esta asociación estrecha evita la transcripción del ADN. A pH fisiológico, el componente fosfato de la cadena principal del ADN se desprotona, lo que le da al ADN una carga neta negativa. Las histonas son ricas en residuos de lisina que a pH fisiológico están protonados y, por tanto, cargados positivamente. La atracción electrostática entre estas cargas opuestas es en gran parte responsable de la fuerte unión del ADN a las histonas.
Muchas proteínas coactivadoras tienen actividad catalítica de histona acetiltransferasa (HAT) intrínseca o reclutan otras proteínas con esta actividad para los promotores . Estas proteínas HAT son capaces de acetilar el grupo amina en la cadena lateral de los residuos de lisina de histona, lo que hace que la lisina sea mucho menos básica, no protonada a pH fisiológico y, por lo tanto, neutraliza las cargas positivas en las proteínas de histona. Esta neutralización de carga debilita la unión del ADN a las histonas, lo que hace que el ADN se desenrolle de las proteínas histonas y, por lo tanto, aumenta significativamente la tasa de transcripción de este ADN.
Muchos corepressors pueden reclutar la histona deacetilasa (HDAC) enzimas a los promotores. Estas enzimas catalizan la hidrólisis de los residuos de lisina acetilados restaurando la carga positiva de las proteínas histonas y, por tanto, el vínculo entre la histona y el ADN. PELP-1 puede actuar como correpresor transcripcional de factores de transcripción en la familia de receptores nucleares como los receptores de glucocorticoides . [4]
Coactivadores de receptores nucleares
Los receptores nucleares se unen a los coactivadores de una manera dependiente del ligando. Una característica común de los coactivadores de receptores nucleares es que contienen uno o más motivos de unión a LXXLL (una secuencia contigua de 5 aminoácidos donde L = leucina y X = cualquier aminoácido) denominados cajas NR (receptor nuclear). Se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X que los motivos de unión a LXXLL se unen a un surco en la superficie del dominio de unión al ligando de los receptores nucleares. [5] Los ejemplos incluyen:
- ARA (proteína asociada al receptor de andrógenos)
- AIRE
- BCAS3 (secuencia 3 amplificada de carcinoma de mama)
- Proteína de unión a CREB
- CRTC (coactivador de transcripción regulado por CREB)
- CRTC1 ( CRTC1 )
- CRTC2 ( CRTC2 )
- CRTC3 ( CRTC3 )
- CARM1 (arginina metiltransferasa 1 asociada al coactivador) CARM1
- Coactivador de receptor nuclear (NCOA)
- NCOA1 / SRC-1 (coactivador de receptor de esteroides-1) / NCOA1
- NCOA2 / GRIP1 (proteína que interactúa con el receptor de glucocorticoides 1) / TIF2 (factor intermediario transcripcional 2) NCOA2
- NCOA3 / AIB1 (amplificado en mama) NCOA3
- NCOA4 / ARA70 (proteína 70 asociada al receptor de andrógenos) NCOA4
- NCOA5 ( NCOA5 )
- NCOA6 ( NCOA6 )
- NCOA7 ( NCOA7 )
- p300 EP300
- PCAF (factor de asociación p300 / CBP) PCAF [6]
- PGC1 (coactivador 1 del receptor gamma activado por proliferador)
- PPARGC1A ( PPARGC1A )
- PPARGC1B ( PPARGC1B )
- PNRC (coactivador 1 del receptor nuclear rico en prolina)
- PNRC1 ( PNRC1 )
- PNRC2 ( PNRC2 )
Correpresores de receptores nucleares
Las proteínas corepresoras también se unen a la superficie del dominio de unión al ligando de los receptores nucleares, pero a través de un motivo LXXXIXXX (I / L) de aminoácidos (donde L = leucina, I = isoleucina y X = cualquier aminoácido). [7] Además, los compresores se unen preferentemente a la forma apo (libre de ligando) del receptor nuclear (o posiblemente al receptor unido al antagonista).
- CtBP 602618 SIN3A (se asocia con histonas desacetilasas de clase II)
- LCoR ( correpresor dependiente de ligando)
- CO-Represor de receptor nuclear (NCOR)
- NCOR1 ( NCOR1 )
- NCOR2 ( NCOR2 ) / SMRT (mediador silenciador (correpresor) para receptores de hormonas retinoides y tiroideas) (se asocia con histona desacetilasa-3 [4] )
- Rb (proteína de retinoblastoma) RB1 (se asocia con histona desacetilasa-1 y -2)
- RCOR (corepressor REST)
- RCOR1 ( RCOR1 )
- RCOR2 ( RCOR2 )
- RCOR3 ( RCOR3 )
- Sin3
- SIN3A ( SIN3A )
- SIN3B ( SIN3B )
- TIF1 (factor intermediario transcripcional 1)
- TRIM24 Motivo tripartito que contiene 24 ( TRIM24 )
- TRIM28 Tripartito que contiene 28 motivos ( TRIM28 )
- TRIM33 Tripartito con motivo 33 ( TRIM33 )
Activador / represor de doble función
- NSD1 ( NSD1 )
- PELP-1 (prolina, ácido glutámico y proteína rica en leucina 1) PELP1
- RIP140 (proteína que interactúa con el receptor 140) NRIP1
Factores de remodelación dependientes de ATP
- Familia SWI / SNF
- complejo remodelador de la estructura de la cromatina
- Proteína ISWI SMARCA1 , SMARCA2
Ver también
- Coactivador (genética)
- Corepressor (genética)
- Correguladores de receptores nucleares
- Control de la ARN polimerasa por estructura de cromatina
- Transcripción
- Factor de transcripcion
- TcoF-DB
Referencias
- ↑ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). "El intercambio de corregulador en funciones transcripcionales de receptores nucleares". Genes Dev . 14 (2): 121–41. doi : 10.1101 / gad.14.2.121 . PMID 10652267 .
- ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (enero de 2011). "TcoF-DB: base de datos de dragón para cofactores de transcripción humana y proteínas que interactúan con el factor de transcripción" . Ácidos nucleicos Res . 39 (Problema de la base de datos): D106-10. doi : 10.1093 / nar / gkq945 . PMC 3013796 . PMID 20965969 .
- ^ Kingston RE, Narlikar GJ (1999). "Remodelación dependiente de ATP y acetilación como reguladores de la fluidez de la cromatina". Genes Dev . 13 (18): 2339–52. doi : 10.1101 / gad.13.18.2339 . PMID 10500090 .
- ^ a b Choi YB, Ko JK, Shin J (2004). "El correpresor transcripcional, PELP1, recluta HDAC2 y enmascara las histonas usando dos dominios separados". J Biol Chem . 279 (49): 50930–41. doi : 10.1074 / jbc.M406831200 . PMID 15456770 .
- ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). "La base estructural del reconocimiento del receptor / coactivador de estrógenos y el antagonismo de esta interacción por el tamoxifeno". Celular . 95 (7): 927–37. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1 . PMID 9875847 .
- ^ Vadlamudi RK, Wang RA, Mazumdar A, Kim Y, Shin J, Sahin A, Kumar R (2001). "Clonación molecular y caracterización de PELP1, un nuevo corregulador humano del receptor alfa de estrógeno". J Biol Chem . 276 (41): 38272–9. doi : 10.1074 / jbc.M103783200 . PMID 11481323 .
- ^ Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, Parks DJ, Moore JT, Kliewer SA, Willson TM, Stimmel JB (2002). "Base estructural para el reclutamiento mediado por antagonistas de correpresores nucleares por PPARalpha". Naturaleza . 415 (6873): 813–7. doi : 10.1038 / 415813a . PMID 11845213 .
enlaces externos
- "Atlas de señalización de receptores nucleares (receptores, coactivadores, correpresores y ligandos)" . El Consorcio NURSA . Consultado el 21 de febrero de 2008 .
un consorcio de investigación y una base de datos financiados por los NIH; incluye una revista indexada en PubMed de acceso abierto, Señalización de receptores nucleares